血液病恶性肿瘤侵袭性真菌病诊断治疗标准原

侵袭性真菌病(invasivefungaldisease,IFD)是影响血液病患者预后的重要合并症，规范合理的防治十分重要。为进一步推动中国血液科医师的IFD诊疗水平。中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，参照欧洲癌症研究和治疗组织－感染性疾病协作组(EORTC－IDG)和美国真菌病研究组(MSG)标准、美国感染性疾病学会(IDSA)指南及欧洲白血病抗感染委员会(ECIL)等指南,在年对我国年版“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则”进行了再次修订。

IFD的流行病学概况

侵袭性真菌病系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。CAESAR研究是我国第一个在恶性血液病患者中进行的多中心、前瞻性、大规模、观察性研究。35家血液中心参与了研究，共纳入例血液病患者。其显示IFD是造血干细胞移植（HSCT）和血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。图一：不同易感患者各类真菌病所占比例

在CAESAR化疗及造血干细胞移植研究结果显示，IFD发病率2.1%，念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。在51例HSCT治疗患者中曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14例（27.5%）。

图二：IFD不同致病菌所占的比例

IFD的诊断标准

IFD的诊断对于治疗起到十分重要的作用，能有效帮助医生对病情做出合理的判断。目前IFD的诊断采用分级诊断模式，诊断依据由宿主(危险)因素、临床证据、真菌学证据和组织病理学证据4个部分组成，分为未确定、拟诊、临床诊断和确诊。

注：粒缺指中性粒细胞缺乏；确诊IFD不依赖患者宿主因素、临床和影像学表现评估；G试验为(1,3)-β-D葡聚糖试验；GM试验为半乳甘露聚糖试验

IFD的治疗策略

侵袭性真菌病的主要治疗策略如下所示：

预防治疗

预防治疗主要对象是IFD高危因素的患者，如allo－HSCT治疗患者、急性白血病(包括MDS)初次诱导或挽救化疗患者、预计粒缺持续大于10d的患者、伴有严重粒缺或接受抗胸腺球蛋白(ATG)治疗或HSCT治疗的重症再生障碍性贫血患者等。

初级预防推荐抗真菌药物：(1)粒缺化疗患者：泊沙康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑；(2)allo－HSCT治疗患者：泊沙康唑、米卡芬净、氟康唑、伊曲康唑。

再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物，剂量与初级预防相同，多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素脂质体或泊沙康唑等。

经验治疗

经验治疗以持续粒缺发热且广谱抗菌药物治疗4～7d无效作为启动治疗的主要标准，推荐用于IFD高危患者。

经验性抗真菌治疗药物一般选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物，目前可选择药物包括伊曲康唑、卡泊芬净(首日70mg/d静脉点滴，以后50mg/d静脉点滴)、脂质体两性霉素B、两性霉素B、米卡芬净和伏立康唑。对于接受覆盖曲霉菌广谱抗真菌药物预防治疗的患者，一般推荐换用其他类型抗真菌药物，如棘白菌素类(卡泊芬净)或脂质体两性霉素B。

诊断驱动治疗

诊断驱动治疗是指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效的持续性粒缺发热，合并IFD临床影像学标志(肺部影像学检查提示IFD相关影像学改变)和微生物学标志(如GM/G试验阳性)，且尚未达到确诊或临床诊断IFD时给予的抗真菌治疗。

诊断驱动治疗的药物选择原则可参考经验治疗，选择药物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B及其脂质体。

目标治疗

IFD的目标治疗是指患者达到临床诊断或确诊IFD标准时而进行的抗真菌治疗。由于感染病原菌较明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、患者具体情况选择用药。

(一)念珠菌感染的目标治疗

1．念珠菌血症：

对于非粒缺患者，氟康唑、卡泊芬净(第1天70mg/d静脉点滴，以后50mg/d静脉点滴)和米卡芬净均为推荐治疗药物；两性霉素B和伏立康唑、伊曲康唑可作备选药物；对于病情严重或曾用唑类抗真菌药物预防治疗的患者，首选棘白菌素类药物。

对于粒缺伴念珠菌病的患者，棘白菌素类和脂质体两性霉素B可作为首选用药。若未曾用唑类抗真菌预防治疗，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑可作初始治疗药物。

光滑念珠菌，推荐首选棘白菌素类药物，其次为脂质体两性霉素B。近平滑念珠菌，推荐首选氟康唑和脂质体两性霉素B。克柔念珠菌，可选择药物为棘白菌素类、脂质体两性霉素B、伏立康唑。念珠菌血症患者应考虑拔除中心静脉置管，若保留静脉导管，推荐棘白菌素类和脂质体两性霉素B治疗。

2．播散性念珠菌病

对临床情况稳定、非粒缺患者，使用氟康唑静脉点滴或伊曲康唑静脉注射。

伴粒缺的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者，推荐棘白菌素类、两性霉素B及其脂质体、伏立康唑等。这与第四版有很大的不同，棘白菌素类药物已经成为首选药物，推荐级别明显提升。

(二)侵袭性曲霉菌病(IA)的目标治疗

临床诊断和确诊IA患者的一线治疗推荐伏立康唑。脂质体两性霉素脂质体也有较好的治疗反应。IA目标治疗的其他备选药物还包括：卡泊芬净(第1天70mg/d静脉点滴，以后50mg/d静脉点滴)、米卡芬净和伊曲康唑。新的指南将卡泊芬净在备选用药优先级别处于最高级别。

重点总结

※对于耐唑类药物念珠菌病和粒缺伴念珠菌病，棘白菌素类药物卡泊芬净是首选药物。

※对于粒缺播散性念珠菌病，卡泊芬净的推荐等级提升明显。成为推荐首选药物。

※IA目标治疗的其他备选药物中，卡泊芬净是首选药物

※对于经验性治疗和非粒缺念珠菌血症，卡泊芬净是优先考虑的抗真菌药物。

[1]Y.Sunetal.BiolBloodMarrowTransplant;:7–.

[2]Mora-Duarteetal.,NEnglJMed;;-.

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