大咖说王琳肿瘤遗传那些事儿
主任医师
教授
硕士生导师
江苏省医保特药审核专家
江苏省第三届“名医民选”百姓信任的医疗专家从事肿瘤内科临床诊疗与科研工作32年，擅长消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的内科治疗和研究，对晚期肿瘤的姑息治疗及肿瘤治疗相关并发症的处理等方面形成自己的优势。积极开展恶性肿瘤的MDT（多学科综合诊治）模式，促进恶性肿瘤的治疗的规范化、标准化和专业化。
以第一作者或通讯作者发表学术文章30余篇，主编或参编专著4部；获全军科技进步二等奖1项、三等奖4项等。现担任CSCO学会理事；中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员；CSCO大肠癌专业委员会委员；江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会胃肠肿瘤学组副组长；江苏省医师协会大肠癌专业委员会委员；CSCO肿瘤营养专业委员会委员；江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常委；江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员；南京医学会医疗事故技术鉴定专家库成员；《临床肿瘤学杂志》特约编委等职位。
近十年来我国恶性肿瘤的发病率和死亡率均呈持续上升态势。肿瘤的发生是一个多因素、多阶段、累计渐进的过程，其核心事件就是癌基因和抑癌基因的突变。基因突变的发生有两种情况，一种存在于生殖细胞，即胚系突变，是遗传自父母祖辈，而另一种是发生于体细胞，称为体细胞突变。打个比方，我们可以把肿瘤想像成是人体内有着两把锁的潘多拉魔盒，而基因突变是打开魔盒的钥匙。在遗传性病例中，肿瘤相关基因的突变发生于生殖细胞，个体每一个细胞均带有突变，盒子已经打开，很早就会显示出致癌效应，即遗传性肿瘤。门诊案例一LYNCH李丽，女，47岁，因触及左腹部包块就诊，做了CT发现降结肠有占位，考虑肠癌，肠镜检查是降结肠癌。患者做了手术，切下来的肿瘤做了病理。
病理：降结肠低分化腺癌，错配修复蛋白表达缺失，提示微卫星高度不稳定。询问患者家族史得知，患者的母亲50岁时得了直肠癌，在60岁又得了结肠癌；患者的小姨42岁得了子宫内膜癌；患者的外公也是死于肠癌，高度怀疑患者可能是林奇综合征。之后，通过李丽的标本进行基因检测，果不其然检测到了MLH1胚系突变，确诊是林奇综合征。
随后在对患者家系成员（患者女儿、弟弟、表妹、表弟）的进一步基因检测分析中，幸运地发现家系成员中患者女儿、弟弟、表妹都没有携带突变的致病基因，然而表弟不幸地携带了MLH1突变基因。TIPS:什么是林奇综合征？
林奇综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，与人类错配修复（Mismatchrepair，MMR）基因的胚系突变相关，最常见的MMR基因是MH1、MSH2、MSH6和PMS2；此外，EPCAM基因缺失也可引起林奇综合征。林奇综合征的特点是患结直肠癌风险增加，发生肠外恶性肿瘤的风险也显著升高，包括子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、肝胆系统癌、肾盂和输尿管癌、脑癌和皮脂腺肿瘤等。有研究表明，第一次患结肠癌行手术治疗的林奇综合征患者，20年后有41%的患者会再次发生结直肠癌，因此，进行积极的术后监测是必要的。对于林奇综合征相关结直肠癌而言手术术式、术后辅助化疗方案的选择和术后复查监测的策略与普通的结直肠癌是不同的，只有作出正确诊断并遵照指南制定治疗计划才能使患者最大程度获益。
门诊案例二LYNCH另一位28岁的小伙子，不幸得了回盲部癌，不幸中的万幸，肿瘤没有发生转移，手术很成功，小伙子过来咨询他后续是否还需要化疗。这么年轻的肿瘤患者还是比较少见的，让我不禁怀疑是否有遗传性肠癌的可能。详细询问了小伙子的家族史，他的父亲、奶奶、姑姑、大伯都是肠癌患者，而且得病时都非常年轻，高度怀疑这是一个林奇综合征家系。我建议小伙子做基因检测明确是否携带有致病的胚系突变基因，小伙子同意了。果不其然，基因检测结果印证了我的判断，小伙子携带有MLH1致病胚系突变基因，至此可以确定小伙子是一个林奇综合征患者。
为了确定家系中其他人是否携带有致病胚系突变，我建议小伙子让亲属也进行基因检测，然而小伙子的亲属拒绝了。其实，早诊早治对于改善遗传性肿瘤综合征的预后至关重要，携带者生育下一代也可以通过科学的手段摆脱家族的魔咒。
TIPS:是否能通过辅助生殖技术干预阻断致病基因向下一代传递呢？
年轻的林奇综合征患者或携带者往往会担心他们生出的下一代仍然携带致病基因。那么，是否能通过辅助生殖技术干预阻断致病基因向下一代传递呢？指南建议：有生育意愿的突变基因携带者可与医学专家团队讨论产前诊断、辅助生殖如胚胎植入前遗传学诊断（PGD)等选择，并了解这些技术已知的风险、局限性和获益。胚胎植入前遗传学诊断是通过体外受精在早期胚胎阶段对遗传病进行分子遗传学诊断的方法，筛选出健康胚胎植入，有报道称黄荷凤院士团队运用PGD技术阻断了甲状腺癌RET突变基因向下一代的传递。相信在PGD的帮助下林奇综合征患者也能拥有一个健康的宝宝。
写在最后遗传咨询是改善遗传性肿瘤诊治的一个非常重要的环节，不仅涉及判断咨询者的患病风险，而且还需要提供教育和咨询帮助咨询者理解患病风险这一观念，对咨询者的今后生活、生育等提出建议。
总之，遗传性大肠癌值得特别
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