间皮瘤的全身治疗
自年以来，培美曲塞和顺铂的全身化疗一直是晚期胸膜间皮瘤治疗的基石，当时EMPHACIS试验表明，与单用顺铂相比，这种组合的反应率、进展时间和总生存期(OS)有所改善。随后的研究对这种化疗主干进行了相对适度的调整。培美曲塞扩大使用计划证实，卡铂替代顺铂的效果是相对等效的。MAPS试验表明，在培美曲塞和铂类药物中加入贝伐单抗可改善无进展生存期和OS。CALGB建议培美曲塞维护没有益处。随后的许多评估在培美曲塞和铂主链中添加新型第三种药物的试验都完全否定。尽管许多研究人员齐心协力，但这种疾病的进展似乎停滞不前，16年来，培美曲塞和顺铂仍然是美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一治疗胸膜间皮瘤的方案。
年，间皮瘤患者的前景远比很长一段时间以来光明。不仅第二种全身治疗方案最终获得FDA批准，而且在过去的1年中，在这种罕见疾病中总共报告了5项阳性随机研究：III期试验CheckMate（一线、ipilimumab和nivolumabv培美曲塞和铂）和CONFIRM（先前治疗，纳武利尤单抗v安慰剂）和II期试验NVALT19（转换维持吉西他滨v最佳支持治疗），VIM（先前治疗，口服长春瑞滨v安慰剂），和RAMES（先前治疗,吉西他滨v吉西他滨和雷莫芦单抗），可能为曾经选择非常有限的患者提供额外的治疗选择。
其中，只有CheckMate真正改变了护理标准，从使用培美曲塞和铂的全身化疗到使用ipilimumab和nivolumab的免疫治疗，导致FDA批准了以前未经治疗的胸膜间皮瘤。与标准化疗相比，双联免疫疗法改善了所有组织学亚型的OS（分别为14.1个月和18.1个月）。益处是持久的，实验方案同样改善了2年OS（分别为27%和40.8%）。
随着进一步数据的出现，组织学和程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)状态在结果上的关键差异可能会导致其中一些患者亚群的不同治疗选择。接受免疫治疗的非上皮样患者的中位OS增加了一倍以上（8.8个月对18.1个月）；毫无疑问，易普利姆玛和纳武单抗是这些患者的明显优势选择。那些患有PD-L1阳性(1%)肿瘤的患者也从免疫治疗中获得了有意义的生存获益(13.3个月对18.0个月)。对于上皮样组织学（18.7v16.5个月）和PD-L1阴性肿瘤（17.3v16.5个月），但是。这些患者应该就他们的治疗选择进行更细致的讨论，对于一些人来说，培美曲塞和铂类化疗，也许加上贝伐单抗，目前仍然是合理的一线治疗选择。
正如诺瓦克博士等人在本文的配套讨论中，化学免疫疗法最终可能被证明是上皮样或PD-L1阴性肿瘤患者的首选。II期单臂DREAM和PrE试验证明了令人印象深刻的活动水平，对durvalumab与培美曲塞和铂的组合产生了深刻而持久的反应。几项正在进行的随机III期试验，包括DREAM3R（培美曲塞和铂联合或不联合durvalumab）、BEAT-Meso（培美曲塞、卡铂和贝伐单抗联合或不联合阿特珠单抗）和CCTGI（培美曲塞联合顺铂联合或不联合帕博利珠单抗），寻求验证化学免疫疗法在这种疾病中的活性。当这些结果成熟并报告生物标志物数据时，我们可能能够更好地选择最佳患者进行双重免疫治疗。
我们应该如何将基于免疫疗法的治疗纳入多模式治疗方案？虽然间皮瘤手术的目标是最大限度地进行手术减瘤，但很少能实现R0切除，通常需要全身治疗。在这种情况下，免疫疗法或化学免疫疗法是否也被证明更优越？鉴于某些仅使用免疫疗法的患者可以实现持久的疾病控制，手术真的有必要吗？相反，虽然目前不建议对非上皮样组织学进行手术，但鉴于免疫疗法可取得显着效果，我们现在是否应该将这些患者视为后续切除的候选者？这些问题有待进一步试验。
胸膜是间皮瘤最常见的起源部位。关于腹膜患者的各种化疗方案的活性信息通常是从专门在胸膜间皮瘤患者中进行的试验中推断出来的，因为通常认为大多数全身治疗在两个部位的效果相似。免疫疗法也一样吗？回顾性数据有限。前瞻性试验，如AllianceA，一项随机II期试验，对培美曲塞、卡铂和贝伐单抗联合或不联合阿特珠单抗(NCT)进行，应增强我们对该疾病部位化疗和化学免疫治疗活性的了解。
这些令人兴奋的发展与更常见癌症的根本变化相交叉，这些癌症现在正在影响这种不太常见的恶性肿瘤的实验性治疗选择。细胞疗法和精准医学终于开始成为间皮瘤的潜在治疗选择，并且是该疾病下一代临床试验的重点。一系列细胞治疗方法靶向间皮素，一种在上皮间皮瘤上过度表达的肿瘤分化抗原。间皮瘤中最常见的体细胞突变，BAP1、NF2和CDKN2A，曾经被认为是不可治愈的。现在，正在评估针对BAP1的多种药物，包括PARP抑制剂（olaparib和rucaparib）和EZH2（CPI-和tazemetostat）。正在研究Hippo-YAP通路的几种抑制剂（VT和IAG）以靶向具有NF2突变的肿瘤。MiST（间皮瘤分层治疗）是一项多组IIa期试验，开创了间皮瘤的伞式治疗方法(NCT)，分子靶向药物与免疫治疗相结合的平台试验正在开发中。
经过十多年的停滞，我们似乎终于在与这种毁灭性疾病的斗争中转危为安。
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