合成致死作为抗肿瘤药物开发热门领域,新兴

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合成致死是指对于细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变或者不发挥作用时，都不会导致细胞死亡，而两者同时突变或者不能表达时，就会导致细胞死亡。合成致死如下表所示：

合成致死疗法的前提是一些重要信号通路或生物学过程中的关键基因发生突变，失去原有功能；合成致死疗法优势在于基于该靶点开发的药物可以特异性杀伤肿瘤细胞。因为正常细胞不存在关键基因的突变，即使药物作用于靶点，细胞也会通过关键基因发挥功能而存活下来。

因此，寻找合适的合成致死相关的基因突变是难点所在。随着基因测序技术的进步，目前利用RNAi、Crispr等方法可以更大规模的进行合成致死基因的筛选，以此寻找新的肿瘤治疗方法，因此近年来合成致死疗法成为越来越热门的抗肿瘤治疗的研究领域。

合成致死的机理

靶向DNA损伤修复(DNAdamagerepair)是目前“合成致死”概念的最佳实践。其基本原理是通过抑制相关基因，阻断癌细胞DNA损伤修复功能，导致其凋亡。关于DNA的损伤和修复机制：

1、DNA的损伤多种内源性和外源性因素可不断诱发DNA损伤，如细胞代谢产生的活性氧、紫外线和遗传毒性化学物质等。DNA损伤的类型大致可以分为碱基损伤、DNA交联、单链断裂(single-strandbreaks,SSBs)、双链断裂(double-strandbreaks,DSBs)。其中DNA双链断裂是最具致命性的DNA损伤，也是电离辐射和多种化疗药物产生细胞毒性的主要原因。若没有得到及时且正确的修复，双链断裂可造成染色体的缺失、融合和异位，最终导致细胞死亡。

传统的抗肿瘤治疗方法大多通过诱导DNA损伤而产生细胞毒性，如放射治疗和烷化剂等化疗药物。而肿瘤细胞常通过上调残存的修复通路来清除DNA损伤，导致肿瘤对放化疗的敏感性降低并产生耐药性。

图：DNA损伤因素及类型

2、DNA的修复方式

DNA损伤修复是一个受到严格控制的复杂信号网络，通过监控损伤、短暂的周期调节和DNA修复，最终完成整个过程。其中，PARP、ATR、ATM、Wee1、DNA-PK、BRCA、RAD51等多种蛋白在这一过程中发挥重要的作用。参与DNA修复的途径主要有单链损伤修复(single-strandbreakrepair,SSBR)和双链损伤修复(double-strandbreakrepair,DSBR)。修复的机制主要有同源重组(homologousre

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