免疫治疗时代,细数肿瘤免疫治疗TOP10
文
木易
肿瘤免疫治疗在年备受争议，但客观来讲，无论是整体市场规模还是单笔交易价值，这个领域表现出不断攀升的潜力。去年9月，GlobalData对癌症免疫治疗市场做出的最保守预估：到年，市场规模将达到亿美元。6个月之后，MarketsandMarkets给出最乐观的市场增长预测是到年达到.9亿美元，技术是GlobalData给出金额的4倍。GBIResearch给出的到年达到亿美元的金额也翻了一倍多。
肿瘤免疫治疗领域的单笔最高交易一直在攀升
在不断攀升的市场规模背后是对销售额增长的期待，原因之一是新的肿瘤免疫治疗药物频频获批，其二是由于既定治疗方案获批新的适应症。
癌症免疫治疗畅销榜前三名的药物，百时美施贵宝的Opdivo?、Yervoy?以及默克的Keytruda?，已经创造了十亿美元的销售额，年累计完成了63.88亿美元，是年26.34亿美元的两倍多。
直白地说，生物制药行业对癌症免疫疗法的投入热情持续上涨。根据GEN网站4月份列出的肿瘤免疫治疗领域TOP10的交易合作，笔者估算累计交易金额达到.33亿美元，
全球肿瘤免疫治疗领域合作交易TOP10
10.Shire(Baxalta)Symphogen
交易金额：14亿欧元
宣布时间：年1月4日
英国药企Baxalta和丹麦药企Symphogen达成关于开发早期肿瘤免疫疗法项目的合作，Symphogen将负责6个肿瘤免疫检查点靶向药物的I期临床研发计划，首个计划将在年进入临床研究。
年6月3日，Shire公司以亿美元完成对Baxalta公司的并购，后者间接成为Shire的全资子公司。对于这项合作，Shire表示他们有合作的选择权，对于在研的4种用于治疗肿瘤免疫疾病的特定蛋白有独家许可权，同时对另外2种非特定蛋白保留日后的选择权。
9.Shire(Baxalta)PrecisionBioSciences
交易金额：17亿美元，包含1.05亿美元预付款
宣布时间：年2月25日
Shire公司收购Baxalta之后也获得其肿瘤免疫治疗候选产品，与该候选产品密切相关的这项合作也因此收入囊中。基于PrecisionBioSciences的ARCUS基因组编辑平台技术和Baxalta的肿瘤免疫治疗候选产品，双方共同开发CAR-T疗法，将开发至少6个未公布靶标的CAR-T疗法，以解决多种癌症的未满足需求。
PrecisionBioSciences将进行早期的研究直到临床II期，之后Baxalta有选择后期开发和商业化的独家权利。当然，PrecisionBioSciences也有权通过50/50联合开发（双方出资比例为50:50）和共同推广的方式，在美国参与合作产生的任何许可产品的开发和商业化。
8.Bristol-MyersSquibbFivePrimeTherapeutics
交易金额：17.4亿美元，包括3.5亿美元预付款
宣布时间：年10月15日
双方将合作开发和商业化FivePrime旗下的CSF1R抗体项目，包括处于临床I期试验阶段的肿瘤免疫化合物cabiralizumab（FPA）。百时美施贵宝将全面监察cabiralizumab所有适应症的开发和制造。FivePrime有权进一步研究cabiralizumab在色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）中的应用，以及与内部其他研发管线中的肿瘤免疫产品的联合用药研究。
年1月，cabiralizumab已通过FDA孤儿药审批作为PVNS的指定药品。FivePrime称预计将在今年上半年完成cabiralizumab用于治疗PVNS的II期临床试验。
年10月，FivePrime启动了一项cabiralizumab联合百时美施贵宝旗下的Opdivo用药治疗方案的Ib临床试验。双方正在评估这项联合用药在多种晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效。FivePrime预计将在今年下半年完成这项Ib期试验的招募。
7.ServierPierisPharmaceuticals
交易金额：17亿欧元，包括万欧元预付款
宣布时间：年1月5日
双方将合作开发Pieris旗下的PRS-以及多达7种其他肿瘤免疫治疗的双特异性候选药物。根据合作协议，法国制药企业Servier和Pieris公司将会进行5个双特异性治疗方案的研发工作，以临床前双特异性检查点抑制剂PRS-为主要研究对象。
对于PD-1靶向的PRS-，Pieris保有美国地区的所有商业开发权，Servier则负责其它地区的商业开发。在3月22日披露的年报中，Pieris表示将于今年与Servier共同推进PRS-的临床前评估。
6.SanofiRegeneron
交易金额：21.7亿美元，包括6.4亿美元预付款
宣布时间：年7月28日
双方将共同开发REGN，这是一种正处于临床I期的PD-1抑制剂。根据合作协议，双方将各投入3.25亿美s元用于开发REGN。Regeneron在2月9日公布的年第四季度季报中表示，正在开展REGN用于治疗晚期皮肤鳞状细胞癌的临床II期研究。此外，Regeneron称将在年启动REGN治疗非小细胞肺癌和基底细胞癌的临床II期研究。
5.CelgeneJounceTherapeutics
交易金额：26亿美元，包括2,25亿美元预付款和万美元股权投资
宣布时间：年7月19日
根据合作协议，Celgene有权与Jounce共同开发和商业化多种癌症免疫疗法，包括Jounce的PD-1候选药物JTX-及其他癌症免疫疗法。Celgene有权在Jounce转化科学平台的B细胞、T细胞和肿瘤相关性巨噬细胞的靶标池中选择4个早期项目作为研究对象。此外，Celgene获得了和Jounce平等共享PD-1候选产品JTX-的附加选择权。
今年3月10日，Jounce称将在今年上半年披露关于领先候选药物JTX-的I/II期ICONIC临床研究数据，以及作为单一疗法和与百时美施贵宝的Opdivo联合用药的情况。
4.MerckKGaAPfizer
交易金额：28.5亿美元，包括8.95亿美元预付款
宣布时间：年11月17日
MerckKgaA同意与辉瑞共同开发和商业化PD-L1检查点抑制剂MSBC，作为单一疗法和多种组合疗法。MSBC后更名为Bavencio?（avelumab）
今年3月23日，两家公司联合宣布美国FDA已加速批准Bavencio?（avelumab）上市，用于治疗转移性默克尔细胞癌成人患者与12岁以上儿童患者。此外，FDA也授予该药用于治疗优先审查资格。
3.Pfizer,Cellectis,Servier
交易金额：28.85亿美元，包括8千万预付款
宣布时间：年6月18日
辉瑞和Cellectis同意使用法国生物技术公司Servier的CAR-T平台，共同开发CAR-T细胞肿瘤免疫疗法。辉瑞拥有开发和商业化15个CAR-T细胞疗法的专有权。Cellectis将选择另外12个靶标，双方将对其中4个进行临床前研究，辉瑞具有优先否决权。
当然作为回报，辉瑞同意自主15个项目的研发资本，以及Cellectis选定的4个项目的研发成本。年11月，Servier从Cellectis获得UCART19的独家授权，交易金额高达3.38亿美元。之后，Servier又将UCART19在美国的开发和商业化权利授予辉瑞。
今年3月9日，Servier和Pfizer宣布，FDA已经同意UCART19在复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者中开展临床研究的新药研究申请。
截至年11月30日，辉瑞拥有Cellectis大约8%的股票。
2.Bristol-MyersSquibbCytomXTherapeutics
交易金额：28.88亿美元，包括2亿美元预付款
宣布时间：年3月20日
早在年，百时美施贵宝和CytomX就达成合作，利用CytomX的Probody?药物发现平台，共同开发4个靶点的癌症免疫疗法。今年，双方将扩大合作，由4个合作项目扩大到8个。CytomX授予百时美施贵宝开发8个项目的全球独家权。作为回报，百时美施贵宝同意支付CytomX前期2亿美元的研究经费。
1.MerckAblynx
交易金额：57.8亿欧元
宣布时间：年7月22日
年2月3日，双方开展了40.8亿欧元的合作，其中有17亿欧元是关于肿瘤免疫疗法的合作。年再次合作，基于纳米抗体研发12种抗肿瘤药物。默克将监督由合作产生的任何产品的临床开发、制造和商业化。
年10月15日，Ablynx称双特异性纳米抗体项目已完成临床前的概念证明，默克公司支付了万欧元给Ablynx。年2月23日，Ablynx启动了合作开发的纳米抗体的第一次临床试验。
全球癌症免疫治疗创业公司融资情况
1.天境生物科技（上海）有限公司
融资情况：
年6月，健桥资本领投，A轮，金额未披露；
年3月21日，与天视珍合并，合并后主体公司获健桥资本、天士力药业领投1.5亿美元B轮融资。
天境生物成立于年11月，前身即为三境生物，立足于肿瘤免疫和自身免疫类疾病领域的药物研发工作，集中在免疫检查点分子和细胞因子的调控，同时也将研发方向拓展至机体其他免疫细胞亚群，如巨噬细胞和NK细胞的相关新型靶点分子。
据笔者了解，公司产品管线中有2-3个项目将在今年申报临床试验，其中有1-2个预计将在年启动临床试验。此外公司从瑞士制药公司FerringPharmaceuticals授权获得的产品TJ，已经在德国进行了两项I期临床试验。今年年初已经在中国和韩国启动了IIa期临床试验，用于治疗溃疡性结肠炎。
TJ的作用机制
2.万春医药（BeyondSpring）
融资情况：
年3月9日，万春医药完成万美元和万美元的IPO和私人配售，在美国纳斯达克挂牌上市，私人配售由仙瞳资本和华融天泽领投。
万春医药成立于年，是一家中美合资的生物制药公司，专注于新型癌症疗法，包括晚期肿瘤免疫药物的研发。公司旗下的核心药物是具有全球专利的肿瘤免疫药物普纳布林，公司正在推进该药的多项临床试验。此外，据笔者了解，万春医药还有其他多个针对不同癌症的肿瘤免疫候选药物处于临床前，如：口服小分子T细胞激活剂BPI-、口服小分子IKK抑制剂BPI-3。
万春医药的产品线
在癌症免疫治疗领域，肿瘤免疫药物占据半壁江山，其中有以PD-1/PD-L1尤为引人注意，随着今年全球第四个PD-1/PD-L1抗体药物Bavencio（avelumab）的上市，癌症免疫治疗新药又添一笔重彩，国内的情况详细可参见《PD-1/PD-L1三足鼎立局势已破，国内已有四产品进入临床阶段》。
肿瘤免疫治疗另一备受争议的领域的就是CAR-T细胞疗法了，Juno放弃JACR项目（《致命挫折过去数月，Juno终于选择终止其CAR-T项目JCAR》），Kite制药的CAR-T产品提交上市申请。央广网日前发文表示中国跻身全球CAR-T细胞治疗研究第一梯队，据笔者了解，国内涉及CAR-T业务的公司有：药明巨诺、复星凯特、科济生物、吉凯基因、恒润达生等。
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