肿瘤一期剂量探索试验设计方法介绍

第一节：癌症一期剂量探索试验基础知识

癌症一期剂量探索试验通过给癌症晚期病人不同剂量水平的新药的治疗来确定最大耐受剂量，通常进入癌症一期剂量探索试验的新药还没有在人体中做过试验，而且对人体的抗癌潜力也是未知的。一般来说，最大耐受剂量被定义为使得不超过某一比例的病人经历剂量限制毒性的最高剂量（DLT）；这个比例通常被定义为“目标毒性概率”，例如等于0.3。这些第一次在人体中的试验通常为那些已经在标准治疗中失败的病人提供了最后的治疗手段。

传统来说，大多数的癌症药物，例如化疗药物，都具有细胞毒性。这意味着更高的剂量通常能带来更高的毒性和更高的疗效。因此，太低的剂量水平可以被很好的耐受但没有足够的疗效，反过来说，一个太高的剂量水平可能会非常有效，但是同时会因为毒性太大使得病人无法耐受。在癌症一期剂量探索试验中，研究者从一个较低的剂量开始慢慢增加剂量水平，主要目的是找到一个对于病人来说有足够疗效并且没有过分毒性的最大耐受剂量。图1中描述了一个典型的一期临床试验，其中纵轴上的四个递增剂量依次和自适应地被分配给患者（绿色圆圈和红色方块分别表示经历和未经历剂量限制性毒性事件的患者）。

图1：一个程式化的癌症I期临床试验，包含四个剂量，每个队列录用三名病人。

I期临床试验不会随机分配病人。相反，试验会招募一队列患者（例如，3名患者）并将其分配至初始剂量，记录他们的毒性反应，并根据毒性反应数据适应性的决定下一个队列的治疗剂量。例如，在图1中，三名患者最初被分配到剂量1，并且它们都没有剂量限制性毒性（DLT）。然后剂量水平被提升至剂量2，再治疗三名患者。如图1所示，这三名新患者在接受剂量2治疗之后仍然没有DLT，因此剂量被再次提升至水平3。当另外三名患者在剂量水平3接受治疗后，观测到了一个DLT（红色方块）。由于目标毒性概率为0.3，并且在该剂量下3名病人中有1名病人经历了DLT，因此决定保持相同的剂量水平并再治疗3名患者。图1提供了更多后续患者及其剂量水平的附加规则。

第2节：癌症I期剂量探索试验的生物统计设计

所谓统计设计，就是试验过程中连续决策的集合，例如升高剂量或停留在当前剂量。I期临床试验必须具有良好的设计才能获得食品药品管理局（FDA）和机构审查委员会（IRB）等监管机构的批准。设计必须在其逻辑上表现出科学严谨性，更重要的是，设计必须显示出对患者安全的充分保护。例如，如果接受一个剂量水平治疗的三名病人中，两名或更多的人经历了DLT，则不应该提高剂量水平。反之，如果剂量显示出非常强的安全性，则该剂量可能太低而不能对患者足够有效，因此一个更高的剂量水平需要被试用。

癌症I期临床试验的设计是统计科学、临床实践、伦理学和人类观点融合的交叉领域。这是一个迷人的领域，近年来涌现了许多有趣的方法，不同的科学家从不同的角度进行了辩论，而且现在仍然处于高速发展中。在最近的药物开发阶段中，I期试验开始发挥越来越重要的作用。这主要有两个原因。首先，通过大型且复杂的I期临床试验（例如，抗PD-1抑制剂Pembolizumab），一个能够显示很高疗效的药物可以快速获得监管批准。其次，在晚期药物开发中（例如Ponatinib）。越来越多失败归咎于匆忙草率的早期阶段导致的错误的剂量选择。因此，I期试验正在进行转变，包括利用更大的样本量，以及去使用更多创新的环节（例如，群组扩展）。随之而来的是，这种转变需求更加智慧和更有效的统计设计。

下面的图2当然无法涵盖所有的主流剂量探索设计。相关的文献非常丰富，并且在Svidovetal.（）文章中有一个系统的回顾。然而，图2中标记的方法是在过去三十年中影响了剂量探索设计发展的重要里程碑。

图2：自年以来用于癌症剂量探索试验的设计发展小结。

到目前为止，3+3，BLRM，CRM，mTPI和mTPI-2设计已经应用于各种真实数据试验中。而BOIN和一种名为Keyboad的新设计是相对较新的方法，它们和CCD设计和mTPI/mTPI-2设计有相似的地方。

第3节：U-Design-用于剂量设计的集成和先进工具

U-Design(udesign.laiyaconsulting.

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