肝移植术后肿瘤复发与免疫抑制剂的关系肝
肝移植术后肿瘤复发与免疫抑制剂的关系
本文核心观点
近5年来，中国大陆肝癌肝移植例数占肝移植总例数的36.8%，这表明在我国仍有大量的肝癌患者接受肝移植治疗，与其他因良性疾病接受肝移植患者相比，肝癌肝移植术后患者总体生存率更低，预后更差。肝移植术后肿瘤复发患者中位生存时间不超过1年，复发后治疗手段有限。因此，降低肝移植术后肿瘤复发率显得尤其重要。本研究分析了我国肝癌肝移植受者术后肿瘤复发与CNI暴露的关系，对临床有一定指导意义。
本研究中肝移植术后中位复发时间为1年，肝移植术后1年、3年累积无瘤生存率分别为80%、70%，稍高于Xu等的研究。本研究中，他克莫司为主要免疫抑制剂的患者在病例组和对照组中的比例分别为80.0%、68.8%，环孢素A为主要免疫抑制剂的患者在病例组和对照组中的比例分别为20.0%、31.4%，差异无统计学意义(P0.05)，肝移植术后以他克莫司或环孢素A作为免疫抑制方案的基石，对肿瘤复发无显著影响。
通过对CNI量化，我们发现CNI高暴露增加了肝移植术后肿瘤复发的几率，多因素分析显示CNI的高暴露是肝癌复发的独立危险因素，且CNI高暴露组的肿瘤复发风险为CNI低暴露组的4.02倍。进一步利用BCLC分期标准对研究对象分层，排除肿瘤大小、个数及血管侵犯等对结果的干扰，在BCLCB期和C期中均观察到CNI高暴露患者肿瘤高复发。同时，国际的一些研究亦表明CNI剂量增加会导致移植术后肿瘤复发的几率的增加。大量研究均表明，与CNI相关的恶性风险来自于CNI的剂量，而非CNI的类型。
通过Cox回归分析得出最大癌结节直径亦为肝移植术后肿瘤复发的独立危险因素，最大癌结节直径每增大1cm，肿瘤复发风险增加1.23倍，这与Xu等的研究结果相似。但是，微血管侵犯在两组患者中差异无统计学意义且通过多因素分析未得出大血管侵犯为肿瘤复发的独立危险因素，这与目前的研究相悖，其可能的原因在于本研究样本量不足。
本研究的不足在于其是一个回顾性、单中心、样本量偏小的临床研究，不可避免会产生偏倚。但我们的研究立足于亚裔人群及乙肝后肝癌患者，明确指出肝移植术后CNI的高暴露会增加肿瘤复发几率，给临床提供了一定的参考价值。对于肝癌肝移植受体，应采用最小化他克莫司方案(他克莫司药谷浓度7～10ng/ml)预防术后肿瘤复发。对于肾功能不全的患者，最小化他克莫司联合吗替麦考酚酯方案可能是可取的。
综上所述，本研究通过量化肝移植术后受体体内CNI的暴露水平，明确了CNI高暴露会极大增加肝移植术后肿瘤复发几率，同时表明CNI的种类与术后肿瘤复发无明显相关，对临床实践有一定的指导意义。鉴于回顾性研究本身的局限性，仍需大样本、多中心的前瞻性研究证实。
目的
探究肝癌行肝移植患者术后肿瘤复发与免疫抑制剂使用种类及剂量的关系。
方法
回顾性分析重庆医院肝胆外科年9月至年1月因肝癌行肝移植患者临床资料。按肝移植术后肿瘤复发与否将患者分为病例组及对照组，对比两组患者的病因、甲胎蛋白水平、肝功能Child-Pugh评分、终末期肝病模型(MELD)评分、癌结节的数目、最大癌结节直径、微血管浸润(MVI)、大血管浸润、肿瘤分化Edmondson分级以及术后免疫抑制方案、他克莫司或环孢素血药谷浓度等。比较两组患者钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)暴露情况对肿瘤复发的影响，将有统计学意义的因素纳入Cox回归分析。按肝癌巴塞罗那(BCLC)分期标准对所有研究对象分层，进一步分析CNI暴露情况对肿瘤复发的影响。
结果
共纳入50例患者，病例组15例，年龄(45.8±8.2)岁，男性13例(86.7%)。对照组35例，年龄(45.4±12.0)岁，男性31例(88.6%)。病例组最大癌结节直径大于对照组[(5.9±3.0)cm比(3.5±1.8)cm，t＝2.84]，差异具有统计学意义(P0.05)。病例组术后14d[(11.7±7.7)ng/ml比(5.9±3.0)ng/ml，t＝2.48]、术后1个月[(12.2±4.5)ng/ml比(7.8±4.3)ng/ml，t＝2.82]、术后9个月[(6.9±4.0)ng/ml比(4.7±2.0)ng/ml，t＝2.21]及术后1年曲线下面积[(.1±21.1)比(74.4±19.2)，t＝3.66]的他克莫司暴露水平高于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。
生存分析显示，CNI高暴露组的累积无瘤生存率低于CNI低暴露组(52.2%比85.2%)，差异有统计学意义(χ2＝6.52，P0.05)。Cox比例风险回归模型多因素分析显示最大癌结节直径(RR＝1.23，95%CI：1.01～1.60)、CNI高暴露(RR＝4.02，95%CI：1.10～14.74)为肝移植术后肿瘤复发的独立危险因素。分层分析显示，BCLCB期患者共17例，CNI高暴露下肿瘤复发6例(66.7%)，CNI低暴露时肿瘤复发1例(12.5%)，两者差异具有统计学意义(P0.05)，生存分析显示，CNI高暴露患者累积无瘤生存率低于CNI低暴露(33.3%比87.5%)，差异具有统计学意义(χ2＝5.74，P0.05)；BCLCC期患者8例，CNI高暴露下肿瘤复发4例(.0%)，CNI低暴露时无肿瘤复发，两者差异具有统计学意义(P0.05)，生存分析显示CNI高暴露累积无瘤生存率低于CNI低暴露(0比.0%)，差异具有统计学意义(χ2＝6.80，P0.05)。
结论
肝移植术后肿瘤复发与免疫抑制剂使用种类无明显相关，CNI高暴露为肝移植术后肿瘤复发的危险因素。
肝癌是全球第6大恶性肿瘤，病死率高居第4位，严重威胁人类健康。肝移植是肝癌根治性治疗手段之一。据统计，近5年来，中国大陆肝癌肝移植例数占肝移植总例数的36.8%，肝癌肝移植术后5年肿瘤复发率为20.0%～57.8%，复发后中位生存时间仅10.6～12.2个月，严重影响了肝移植效果。因此尽可能降低肝癌肝移植术后肿瘤复发率是移植医师的首要任务。
钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)通过阻断钙调磷酸酶来阻断IL-2基因的正常转录从而抑制机体免疫，能将肝移植术后患者及器官存活率提高到80%以上，已成为肝移植术后免疫抑制方案的基石。肝移植术后患者，在强大的免疫抑制剂的作用下，机体无法有效清除外周循环血中的肿瘤细胞，使得这些肿瘤细胞有可能在肝内或肝外器官或组织定植、繁殖，导致肿瘤的复发或转移。
研究表明，肝移植术后第1个月内CNI的高暴露(他克莫司平均谷浓度10ng/ml或环孢素A谷浓度ng/ml)是肝移植术后肿瘤复发的独立危险因素。但针对亚裔人群和乙肝相关肝癌患者，缺乏肝移植术后肿瘤复发与免疫抑制剂的相关研究。本研究拟通过对肝癌肝移植患者术后肿瘤复发与免疫抑制剂的分析，明确免疫抑制剂种类及剂量对肿瘤复发的具体影响。
资料与方法
1．一般资料：
回顾性分析重庆医院肝胆外科年9月至年1月因肝癌行肝移植的患者资料。将肝移植术后肿瘤复发患者纳入病例组，肝移植术后无肿瘤复发患者纳入对照组。纳入标准：(1)肝移植术后病理结果证实为恶性肿瘤(包括肝细胞性肝癌、胆管细胞性肝癌及混合细胞性肝癌)；(2)术前肝癌无肝外器官转移。排除标准：(1)肝移植术前有其他器官转移者；(2)肝移植术后1年内改变主要免疫抑制方案者；(3)肝移植术后失访，病例资料不全者。
2．观察指标：
收集两组患者术前资料，包括病因(是否患乙肝)、甲胎蛋白(AFP)水平、肝功能Child-Pugh评分、终末期肝病模型(MELD)评分；术后资料包括癌结节的数目、最大癌结节直径、微血管浸润(MVI)、大血管浸润、肿瘤分化Edmondson分级以及术后免疫抑制方案、他克莫司或环孢素血药谷浓度等。
3．免疫抑制剂血药谷浓度变化：
根据患者病情或身体状况采用他克莫司或环孢素A，所有患者术后均加用吗替麦考酚酯抗排异。为了量化研究对象肝移植术后他克莫司或环孢素A的暴露水平，收集肝移植患者术后7d、14d、1个月、3个月、6个月、9个月、12个月的他克莫司或环孢素A血药谷浓度，使用GraphPad软件绘制他克莫司/环孢素A血药谷浓度-肝移植术后时间图，并计算移植术后1年他克莫司/环孢素A血药谷浓度曲线与时间轴所构成的曲线下面积。
4．随访：
术后每月采用电话或门诊对患者进行随访，主要包括血常规、肝肾功能、免疫抑制剂方案及血药浓度等，随访截止日期为年12月31日，未按规定方案随访或无法联系的患者定义为失访。
5．CNI暴露对肿瘤复发的影响：
定义肝移植术后1个月他克莫司血药谷浓度≥10ng/ml或环孢素A血药谷浓度≥ng/ml为CNI高暴露，采用Kaplan-Meier法分析CNI高暴露对肝移植术后肿瘤复发时间的影响。按巴塞罗那(BCLC)分期对所有患者分层，将患者分层为BCLC0、A、B、C、D期，分别研究各期患者CNI暴露情况对肿瘤复发的影响。
6．统计学处理：
采用SPSS22.0进行统计学分析，服从正态分布的计量资料采用(±s)表示，使用独立样本t检验比较组间差异。不服从正态分布的计量资料用M(Q1，Q3)表示，使用Mann-WhitneyU比较组间差异。分类资料以例数和百分数表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法比较组间差异。采用Kaplan-Meier法分析术后累积无瘤生存率并分析CNI高暴露对肿瘤复发的影响，将两组间差异有统计学意义的指标运用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。以P0.05为差异有统计学意义。
结果
1．一般资料：
本研究共纳入50例患者，年龄(45.5±10.9)岁，其中男性44例，女性6例。病例组纳入15例患者，年龄(45.8±8.2)岁，男性13例，女性2例；对照组纳入35例患者，年龄(45.4±12.0)岁，男性31例，女性4例。病例组包括肝癌复发9例、肝癌肺转移3例、新发结肠癌1例、肝癌肋骨转移1例、腹腔肿瘤种植转移1例，肿瘤复发时间86.0～.0(.2±.3)d。
肝移植术后1年、3年累积无瘤生存率分别为80%、70%。两组患者年龄、性别、病因(乙肝)、术前AFP水平、肝功能Child-Pugh评分、MELD评分、微血管侵犯、Edmondson分级差异均无统计学意义(P0.05)。两组患者癌结节数目、最大癌结节直径、大血管侵犯(包括门静脉、肝静脉)差异具有统计学意义(P0.05，表1)。
2．两组免疫抑制剂的比较：
病例组中以他克莫司为主要免疫抑制剂的患者12例(80.0%)，对照组24例(68.6%)；病例组中以环孢素A为主要免疫抑制剂的患者3例(20.0%)，对照组11例(31.4%)，两组差异无统计学意义(P0.05)。
病例组术后14d[(11.7±7.7)ng/ml比(5.9±3.0)ng/ml，t＝2.48]、术后1个月[(12.2±4.5)ng/ml比(7.8±4.3)ng/ml，t＝2.82]、术后9个月[(6.9±4.0)比(4.7±2.0)，t＝2.21]及术后1年[(.1±21.1)比(74.4±19.2)，t＝3.66]曲线下面积他克莫司暴露水平均高于对照组，差异有统计学意义(P0.05)；病例组术后7d环孢素A的暴露情况高于对照组[(.8±52.6)ng/ml比(.4±67.6)ng/ml，t＝3.13]，差异有统计学意义(P0.05)。
3．CNI暴露对肝移植术后肿瘤复发的影响：
生存分析显示，CNI高暴露组的累积无瘤生存率低于CNI低暴露组(52.2%比85.2%)，差异有统计学意义(χ2＝6.52，P0.05，图1)。Cox比例风险回归模型多因素分析显示最大癌结节直径(RR＝1.23，95%CI：1.01～1.60)、CNI高暴露(RR＝4.02，95%CI：1.10～14.74)为肝移植术后肿瘤复发的独立危险因素。
BCLC0期患者7例，CNI高暴露下无肿瘤复发，CNI低暴露时肿瘤复发1例(25.0%)，两者差异无统计学意义(P0.05)。BCLCA期患者11例，CNI高暴露下肿瘤复发1例(33.3%)，CNI低暴露时肿瘤复发1例(12.5%)，两者差异无统计学意义(P0.05)；BCLCB期患者共17例，CNI高暴露下肿瘤复发6例(66.7%)，CNI低暴露时肿瘤复发1例(12.5%)，两者差异具有统计学意义(P0.05)，生存分析显示，CNI高暴露患者累积无瘤生存率低于CNI低暴露(33.3%比87.5%)，差异具有统计学意义(χ2＝5.74，P0.05)；BCLCC期患者8例，CNI高暴露下肿瘤复发4例(.0%)，CNI低暴露时无肿瘤复发，两者差异具有统计学意义(P0.05)，生存分析显示CNI高暴露患者累积无瘤生存率低于CNI低暴露患者(0比.0%)，差异具有统计学意义(χ2＝6.80，P0.05)；BCLCD期患者7例，CNI高暴露下无肿瘤复发，CNI低暴露时肿瘤复发1例(16.7%)，两者差异无统计学意义(P0.05)。
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