新抗原特异性TIL的转录程序分析为肿瘤免

近期，Nature发表了Transcriptionalprogramsofneoantigen-specificTILinanti-PD-1-treatedlungcancers的文章，PD-1和PD-L1阻断剂的疗效（只有部分人对PD-1阻断治疗有效）取决于CD8T细胞介导的抗肿瘤免疫。早期的研究主要集中在肿瘤相关抗原上，而最近的研究已经将注意力转移到突变相关新抗原（MANA）的T细胞识别上，这是由于许多癌症在发展过程中获得了大量的体细胞突变。抗PD-1和抗PD-L1临床反应的改善与高肿瘤突变负担的关联，强烈表明，MANA是PD-1阻断诱导的抗肿瘤免疫的重要靶点。

尽管免疫检查点阻断（ICB）在改善临床结果方面取得了成功，但大多数癌症仍然没有反应。提高对ICB的应答率需要了解肿瘤特异性T细胞的功能状态，特别是在肿瘤微环境中。然而，目前对支持ICB应答的T细胞功能程序的理解的一个基本限制是缺乏真正的MANA特异性TIL的转录谱。一个相关的问题是缺乏关于ICB反应性和抗性肿瘤中MANA特异性TIL之间差异的信息。事实上，MANA特异性T细胞只占肿瘤浸润淋巴细胞TIL总量的一小部分，特别是在肺癌中，在肺癌中，它们被显示出选择性上调CD39。这突出了对T细胞靶向免疫疗法的活性负责的细胞的特性所面临的挑战。

PD-1阻断释放CD8T细胞，包括突变相关新抗原（MANA）的特异性细胞，但肿瘤微环境中的因素可以抑制这些T细胞反应。单细胞转录组学揭示了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的T细胞功能紊乱。然而，大多数TIL不识别肿瘤抗原，对MANA特异性TIL的转录程序知之甚少。该研究使用新辅助抗PD-1治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）中特异性T细胞的MANA功能扩增分析鉴定MANA特异性T细胞克隆。使用它们的T细胞受体作为“条形码”，通过耦合的单细胞RNA测序和T细胞受体测序来跟踪和分析它们在肿瘤微环境中的转录程序。在TIL中发现了MANA-和病毒特异性克隆，无论响应如何，MANA-、流感-和Epstein-Barr病毒特异性TIL都有独特的转录程序。尽管暴露于同源抗原，但MANA特异性TIL表达一个不完全激活的细胞溶解程序。与流感特异性TRM细胞相比，MANA特异性CD8T细胞具有组织驻留记忆（TRM）细胞的标志性转录程序，但白细胞介素-7受体（IL-7R）水平较低，并且在功能上对白细胞介素-7（IL-7）的反应较低。与响应性肿瘤相比，无响应性肿瘤的MANA特异性克隆表达的T细胞受体具有明显较低的配体依赖性信号，主要局限于高TRM亚群，并协同上调检查点、杀伤抑制性受体和T细胞活化抑制剂。这些发现为克服PD-1阻断的耐药性提供了重要的见解。让PD-1阻断治疗抵抗的患者也从肿瘤免疫治疗获益。

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