2017AOCG遗传性乳腺癌卵巢癌综合
遗传性乳腺癌卵巢癌综合征是一种遗传性癌症易感综合征，其特征在于家族中多个成员罹患乳腺癌和（或）卵巢癌。基于对卵巢癌起源和管理的现代理解，并且为了简化，本文中卵巢癌也包含输卵管癌和原发性腹膜癌。突变基因的检测可以更准确地识别乳腺癌、卵巢癌高危风险的妇女，进而采取筛查和预防策略以降低风险。妇产科医生在遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的诊断和管理中发挥重要作用。如果妇产科医生或相关医务人员不具备肿瘤遗传学相关知识或经验，不能为患者提供适当的咨询服务，应考虑转诊至遗传咨询师、妇科或肿瘤科医师或其他遗传学专家处。更多的致癌基因以及基因检测的新技术正在研发中。本指南详述了与遗传性乳腺癌卵巢癌综合征相关的基因突变（主要为BRCA1和BRCA2）以及其他涉及基因。
背景
关于BRCA1和BRCA2
大多数遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的病例存在BRCA1和BRCA2（BRCA）基因突变。约9-24％的卵巢上皮性癌、4.5％的乳腺癌病例是由BRCA1和BRCA2突变造成的。BRCA1位于17号染色体上、BRCA2位于13号染色体上。这两种BRCA基因都是在DNA修复过程中起编码蛋白质作用的肿瘤抑制基因。患有遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的个体从其父方或母方遗传了BRCA1或BRCA2中的一个缺陷等位基因，但具有第二功能等位基因。如果第二等位基因由于体细胞突变而失去功能，癌症就会发展。这就是所谓的“二次突变假说”。
原始基因突变
人群中大约1/到1/个体携带BRCA1或BRCA2基因突变。在某些人群中，BRCA或BRCA2特定突变的发生更频繁，通常被称为原始基因突变。BRCA1和BRCA2中的原始基因突变已在德系犹太人、法国加拿大人和冰岛人以及其他群体中被发现。在美国，估计每40个德系犹太人中就有1个携带BRCA1或BRCA2的三种原始基因突变之一。BRCA1和BRCA2突变也在不同种族背景的个体中被发现，包括西班牙裔美国人、非洲裔美国人和亚洲人。
遗传性乳腺癌卵巢癌综合征其他相关基因突变
除BRCA1和BRCA2外，某些基因也与遗传性乳腺癌卵巢癌综合征相关。这些基因可能占高达25％的遗传性卵巢癌风险。尽管对每个个体基因的全面审查超出了这个范围，但是发现携带其他致癌基因突变患者（表1）可能受益于乳腺癌、卵巢癌或两者的降低风险的管理策略。每年更新一次的全国综合癌症网络指南可作参考。
乳腺癌风险
到70岁时，BRCA1或BRCA2突变携带者患乳腺癌的风险估计为45-85％。来自多个国家共名携带者的10项研究荟萃分析显示，BRCA1突变携带者乳腺癌发生的平均累积风险为57％，BRCA2携带者为49％。对于患有乳腺癌的BRCA突变携带者，随后发生卵巢癌的10年精算风险BRCA1为12.7％，BRCA2为6.8％。乳腺癌的类型也可能因BRCA突变类型而异。例如，患有双阴性乳腺癌（即雌激素受体阴性，孕酮阴性和ERBB2阴性[也称为HER2/neu阴性]）的女性具有BRCA1或BRCA2突变的几率为10-39％，其中BRCA1突变可能性更大。这与BRCA2突变女性确诊的乳腺癌类型相反，后者雌激素受体和孕激素受体阳性更常见。
卵巢癌风险
对于BRCA1突变的女性来说，70岁以后卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）发生风险约为39-46％，而BRCA2突变携带者为10-27％。与BRCA1和BRCA2突变相关的卵巢癌通常是高分化、且有特定的组织学类型（主要为浆液性或子宫内膜样）。高分化卵巢癌患者携带BRCA1或BRCA2突变的概率为9-24％。粘液癌和交界性卵巢肿瘤应该不是BRCA相关肿瘤谱的一部分。对于接受了降低风险的输卵管卵巢切除术的BRCA1和BRCA2基因突变的女性，输卵管卵巢的多病理研究已经证实这部分患者多是输卵管的早期显微镜下高级别癌和浆液性输卵管上皮内癌的病例。研究发现，当降低风险的输卵管卵巢切除术延迟至更晚的年龄时，这些隐匿性病变的发生更为频繁，随后腹膜癌的发生风险也更高。
其他肿瘤风险
BRCA突变患者还存在其他癌症风险（尽管小于乳腺癌和卵巢癌）,包括前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤和潜在的子宫癌。BRCA2突变携带者患胰腺癌的风险增加三倍，终生风险高达7％。此外，BRCA2突变携带者患黑色素瘤的风险增加，男性携带者患前列腺癌的风险增加。目前关于增加子宫癌风险的潜在因素（但概率很小）的调查正在进行。迄今为止的一些研究尚未显示风险增加，而其他研究显示风险增加，特别是BRCA1突变携带者中组织学高分化者（例如子宫乳头状浆液性癌）。
表1：遗传学乳腺癌卵巢癌综合症的相关基因突变
基因
乳腺癌风险
卵巢癌风险
其他癌症风险
ATM
增加
无增加风险
证据不足
BRCA1
增加
增加
前列腺
BRCA2
增加
增加
黑色素瘤，胰腺，前列腺
BRIP1
无增加风险
增加
证据不足
CDH1
增加
无增加风险
胃
CHEK2
增加
无增加风险
结肠
Lynch综合症基因：MSH2,MLH1,MSH6,PMS2,EPCAM
证据不足
增加
结肠癌、子宫、肾盂
基因：MSH2、MLH1、小肠等
PALB2
增加
无增加风险
未知
PTEN
增加
无增加风险
Cowden综合征
RAD51C
RAD51D
无增加风险
无增加风险
增加
增加
未知
未知
SKT11
增加风险
增加性脐带的风险
Peutz–Jehger综合征
TP53
增加
无增加风险
Li–Fraumeni综合征
临床考虑和建议
哪些人群是遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征遗传咨询的对象？
推荐对所有患有卵巢上皮癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）的女性和患有乳腺癌、卵巢癌个人或家族史的患者进行遗传咨询。评估遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的风险应该是妇产科实践的常规部分。初始风险评估应包括个人史和家族史，至少这项评估应该包括父系和母系的一级和二级亲属个人癌症史和家族癌症史，原发性癌症类型的描述，发病年龄以及家族成员的谱系（父系与母系）。另外，患者的种族背景可以影响她的遗传风险；因此，了解这一背景与评估患者患有遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的易感性有关。
美国妇产科医师学会和美国临床肿瘤协会已经就癌症家族史的一部分内容出版了相关的指南。在评估家族史时，重要的是要记住乳腺癌和卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌的易感基因是可以通过父亲和母亲传播的。因此，父系的家族史也应该获得。领养可能会限制对系谱的解读，并且在多个成员的家族中，亲属年轻时进行子宫切除术和卵巢切除术可掩盖遗传性癌症的易感性。此外，评估乳腺癌风险的能力在女性成员很少的家庭中是有限的。具有BRCA突变率较高的高危人群（如德系犹太人，法国加拿大人和冰岛人）的基因咨询的门槛较低。
美国医学遗传学和基因组学学会，国家遗传顾问协会，国家综合护理网络和妇科肿瘤学会提供了特定临床标准的指南，以协助医疗卫生保健人员确定哪些患者将从遗传咨询中受益。主要危险因素在整个指南中相似，并列入专栏1中。家族性风险分层模型也可用于BRCA相关癌症的初始风险筛查。这些简单的风险工具主要供非遗传学专家使用，用于指导患者转诊进行更广泛的遗传风险评价和评估。虽然没有足够的证据可以推荐任何特定的风险模型或特定的风险阈值，但美国预防服务工作组和医疗保健研究和质量机构已经对一些模型进行了评估。
专栏1遗传性乳腺癌和卵巢癌的进一步遗传评价标准。
受到以下一种或多种影响的女性患乳腺癌和卵巢癌，输卵或腹膜癌的遗传倾向增加，应接受遗传咨询并接受基因检测：
-上皮性卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌
-45岁或以下的乳腺癌
-乳腺癌在50岁或以下有密切关系，或与任何年龄的上皮性卵巢、输卵管或腹膜癌密切相关
-50岁或以下的乳腺癌，家族史有限或不详
-乳腺癌在任何年龄都有两个或更多的近亲患有乳腺癌
-乳腺癌，有两个或两个以上的近亲患有胰腺癌或侵袭性前列腺癌(Gleason评分等于或大于7)
-两次乳腺癌的初选，第一次诊断是在50岁之前
-三阴性乳腺癌60岁或以下
-乳腺癌和德系犹太人的祖先在任何年龄
-胰腺癌，有两个或两个以上的近亲患有乳腺癌；卵巢、输卵管或腹膜癌；胰腺癌；或侵袭性前列腺癌(Gleason评分等于或大于7)
?没有患癌症的女性，但有下列一个或更多的情况的个体患乳腺癌和卵巢、输卵管或腹膜癌的遗传易感性的风险增加，应接受遗传咨询并接受基因检测:
-一个一级或数个近亲，符合上述的一个或多个标准
-一个近亲携带已知的BRCA1或BRCA2突变
-与男性乳腺癌密切相关
在遗传咨询过程中应该注意哪些问题？
建议在基因检测开始前进行遗传咨询，可由具有癌症遗传学专业知识的妇产科医师（或其他妇科医护人员）或由遗传咨询师完成。预测遗传咨询包括以下内容：
?详细的族谱（或亲属关系分析）
?进行风险评估，确定是否有资格进行遗传基因检测，并确定家庭中的候选人进行基因检测
?知情同意程序，告知患者遗传检测的益处，坏处，局限性和可能结果，以及与家庭成员公开或未公开检测结果相关的实际问题和道德问题。
测验后咨询包括报告和结果解释以及治疗措施的讨论，如密集筛查和降低风险等干预措施。
有几种在线风险模型可用来估计女性患乳腺癌，妇科癌症或两者兼有的风险，并帮助确定施行基因检测，强化癌症筛查和降低风险措施的人群。这些模型包括BRCAPRO（在白癜风名医会诊青少年白癜风临床诊疗
转载请注明：http://www.ningbohuodai.com/yytl/6508.html
