手术与肿瘤转移
徐芳明张勇许建华孙珏朱秋梅李悦
国际肿瘤学杂志,,44(05):-.
对于大多数恶性实体瘤而言，手术是目前最有效的治疗方式。复发和转移是恶性肿瘤的主要特征，也是导致患者死亡的一个重要原因[1]。调查显示约90%的肿瘤患者死于肿瘤的复发和转移。播散肿瘤细胞(disseminatedtumorcell，DTC)可以在患者体内保持休眠状态，并且能在肿瘤患者发病的早期和根治术后检测到[2,3]。手术一方面能治疗肿瘤，一方面又会打破肿瘤细胞的休眠状态，因此在肿瘤的生长和转移过程中具有双重作用。这可能与肿瘤内稳态和肿瘤的休眠机制有关。现从临床和实验两方面针对不同时期对手术的认识、肿瘤转移的假说、手术与肿瘤转移的关系等方面进行阐述，并探讨手术促进肿瘤转移的可能机制。
1 不同时期对手术的认识
长期以来，对于是否切除原发性肿瘤出现了许多不同的观点。最初普遍认为手术切除不能产生积极的结果，19世纪的中期这种悲观的态度仍然被广泛地接受，但与此同时，"彻底根除术"的概念也被提出。
20世纪，随着消毒、抗菌、麻醉等方面取得了巨大进步，改变了之前对手术治疗肿瘤的看法。彻底根除术作为一种默认的治疗方法开始在全世界范围内被采用。虽然医生对手术方法进行了努力改进，但是术后肿瘤转移复发的现象并没有减少。有报道显示原发瘤切除后的30%淋巴结阴性和75%淋巴结阳性的患者仍然出现了远处转移的现象。有研究者指出癌细胞的扩散可能在临床检测之前，同时预测局部治疗的范围不会影响生存率，支持抛弃那些最为激进的手术方法。与此同时，临床数据也表明，手术行为可能促进了转移的出现。
2 关于肿瘤转移的一些假说
几个世纪以来，有关肿瘤转移的学说层出不穷。年英国的Paget[4]提出"种子和土壤"学说，年Ewing[5]提出"机械和解剖"学说，两者对立统一，指导着肿瘤转移与防治的研究。这些学说基本可以分为4类。①肿瘤细胞：肿瘤细胞可以理解为"种子和土壤"学说中的"种子"。循环肿瘤细胞(circulatingtumorcell，CTC)理论、肿瘤干细胞理论、遗传异质性理论和肿瘤休眠理论等都是对"种子"学说的深化。②宿主因素：宿主因素可以理解为"种子和土壤"学说中的"土壤"。微环境、血管新生及上皮间质转化等理论的提出都是对"土壤"学说的深化。最初人们并未认识到宿主因素的重要性，直到20世纪60年代发现宿主因素影响转移，逐渐认识到其重要性。③转移途径：随着对转移过程的认识加深，将转移途径区分为淋巴转移和血行转移，同时认识到转移器官的特异性。④其他因素：从原发性肿瘤发生到远处转移形成需要肿瘤细胞与微环境之间的相互作用。原发性肿瘤不仅是转移细胞的来源，也可以调节宿主对这些细胞的反应，导致转移的增强或抑制。原发性肿瘤可以通过现有的肿瘤抑制转移生长，手术切除原发瘤后，对转移瘤的抑制作用减少[6]。
在癌症手术中麻醉药物的选择可能对长期预后有影响。体外和体内研究表明，丙泊酚可以相对减少肿瘤细胞的转移[7]。
低氧可以促进肿瘤干细胞的发生、转移以及耐药性的产生。已有研究证明低氧诱导因子信号通路在维持肿瘤干细胞特征和上皮间质转化发生中起举足轻重的作用。其在肿瘤微环境中参与多个信号分子的调控及多条信号通路的交联作用，以促进肿瘤的发生和发展[8]。
3 手术与肿瘤转移的关系探讨
3.1 20世纪初：局限于对现象的认识
20世纪初肿瘤会出现远处转移的现象已经在动物模型中得到证实。最初认为频繁的发生转移可能是因为原发瘤切除的不够彻底。之后进行了更详细的研究，发现与那些原发瘤没有被切除的对照组相比，不完全的肿瘤切除的确能导致大量的转移。
因此在20世纪初，手术切除原发肿瘤会促进肿瘤转移的现象已经得到清晰地认识，尽管提出的这些机制是不正确或不完整的。
3.2 20世纪50年代：肿瘤休眠、术后刺激假说的提出
3.2.1 肿瘤休眠学说的提出：
20世纪50年代一个引人注意的学说被提出——休眠的肿瘤细胞，该学说运用"休眠"来形容恶性肿瘤细胞，指出这些细胞在相当长的时间里在组织中保持着旺盛的增殖能力和基本构造，但是没有证据表明他们与肿瘤的增殖有关，动物模型的研究也证实了这些观点。紧随其后一系列关于肝局部切除的文章发表出来，主要是通过每周的剖腹探查观察肝切除后转移的发展情况，发现在规定的观察时间内近20%的动物出现了肝转移。研究指出，肿瘤细胞在肝脏中存活并保持了一定的活力，但仍处于休眠状态，直到被某些因素激活。肝损伤后休眠、潜在的肿瘤细胞也许可以被刺激，这表明癌症细胞可能从与主体"和平共处"状态转换为一个"增长活跃"的状态[9]。这些研究结果后来均被验证。
Schatten和Kramer[10]对小鼠肉瘤和黑色素瘤进行了研究，他认为足够大的原发性肿瘤能抑制远处自发转移，并且认为肺转移瘤在原发性肿瘤变大之前就已建立和发展，原发肿瘤的切除对术后转移瘤的生长有刺激作用。
3.2.2 术后刺激假说的提出：
研究人员在原发瘤自发转移的数量和尺寸上做了系统的研究，结果表明原发瘤切除后的肺部转移灶数量明显减少，但是与未切除组的尺寸相比都要更大一些。原发性肿瘤切除后转移灶数量减少，基本上能阻止新肿瘤细胞脱落，但是让那些之前已经形成的转移灶发展为一个更大的尺寸。
3.3 20世纪70年代和20世纪80年代：术后刺激假说被证明
早期手术切除原发性肿瘤表面上看似达到了治愈的目的，患者生存期有所延长，之后却发现原发瘤的切除能导致转移瘤的增殖。同时多种发生转移的动物血清实验证实了血清生长因子的存在，可能会解释原发瘤切除后转移瘤生长更快这一现象。
3.4 21世纪：寻找机制
近代以来，研究者开始对原发瘤切除后能促进局部转移这一现象的机制进行探索，发现手术对隐匿性微转移细胞休眠有影响[11]。
据报道，DTC在大多数前列腺癌患者中被发现，甚至也存在于那些没有临床转移证据的早期治疗患者中。这表明，这些细胞在原发瘤形成的早期就已经逃脱，在其他器官处于一个休眠状态，直到他们发展为明显转移灶[12]。因此，探索休眠的机制成为防止转移的关键[13]。癌症休眠可以从生理上分为"单细胞休眠"或"肿瘤聚集休眠"。后者可以被细分为关于"血管生成"和"免疫介导"的休眠。微环境的作用也越来越被重视[14,15]。"单细胞休眠"是一种状态，在这种状态中个体细胞静止和细胞周期停止在G0期。缺氧被认为是癌细胞进入这种休眠状态的一个重要原因。当有利的情况出现时，休眠的细胞会重新进入细胞周期并恢复增殖能力。"血管生成休眠"的形成是由于缺乏血管生成所需要的营养物质，从而抑制了癌细胞增殖，使肿瘤的数量保持恒定，并保持有限的规模，在细胞凋亡和增殖之间保持了一个平衡的状态。"免疫介导的休眠"是免疫系统把增殖的肿瘤细胞限制到一定大小[16,17]。
Folkman[18]研究发现，原发性肿瘤切除之后观察到大量的新生血管，原发肿瘤存在时，转移瘤的生长被血管新生抑制因子(血管抑素和内皮抑素)所抑制。目前为止，血管新生是肿瘤持续增长的根本，抑制因子创造了一个系统性的抗血管生成的环境，它能阻止转移瘤细胞诱导血管生成，导致早期肿瘤保持一个小而休眠的状态。然而，当原发瘤被切除后，诱导因子和抑制因子都从瘤床脱落进入循环，血管内皮生长因子(VEGF)等血管生成促进因子增加，休眠状态中促进因子和抑制因子之间的平衡被打破，而且抑制因子的水平相对下降，而之前处于休眠状态的转移肿瘤细胞开始活跃，研究者已经证实了这个过程。对于血管生成开关是否以及何时被启动，诱导因子与抑制因子的平衡状态是非常重要的依据。
临床调查和科研实验表明手术切除可能并不总是有益的。作为一种替代，肿瘤休眠假说被认为提供了更多的关于肿瘤复发的合理描述。此外，肿瘤转移复发存在潜在的扰动因子，它可能通过触发肿瘤的生长来加快转移瘤的发展。但是这并没有否认手术切除能有效的治疗肿瘤，肿瘤学专家应当意识到手术疗法在根除原发瘤的同时可能会促进转移瘤的生长。
4 临床研究
Lacy等[19]进行的一项研究比较腹腔镜结肠切除术和开腹结肠切除术对结肠癌转移瘤复发的影响，结果表明腹腔镜结肠切除术组的癌症相关生存率显著高于开腹结肠切除术组。似乎可以说明，在原发瘤术后转移瘤的发展中，一个范围较小的组织损害可能产生有利的影响。
关于外科手术后引流液的研究揭示，肺癌和胃癌术后患者血清中的VEGF与之前相比有所增加[20,21]。乳腺癌伤口引流液发现表皮生长因子、VEGF、内皮抑素等增殖诱导因子的水平显著提高。这些物质的浓度与原发肿瘤切除术的手术损伤程度相关。
手术引起肿瘤转移和内稳态的改变也被证实。大肠癌患者在原发瘤切除后出现了肝转移，患者术后与术前相比，活组织切片的血管密度显著增加[22]。临床医生对CTC患者的发病率进行了研究，指出肿瘤的休眠理论在乳腺癌原发瘤切除术后得到印证。乳房切除术7～22年后，虽然没有临床发病的证据，但是59%的女性显示有CTC的存在。肿瘤复制与细胞死亡之间的平衡似乎是潜在的一种肿瘤休眠机制，它影响着乳腺癌患者的预后。
5 解决方案
原发肿瘤不断释放大量的癌细胞到全身，但只有很小的一部分细胞能够形成明显的转移[23]。DTC离开原发瘤，在形成新的转移之前会经历休眠阶段。休眠提供了一个来阻止病情复发恶化的机会。目前，肿瘤细胞休眠的分子机制仍然是未知的，但是最近十年新的实验模型的出现为深入了解这种机制提供了可能[24]。休眠见于不同类型的肿瘤，由于器官特异性，休眠的时间与存在形式可能有所不同，那么是否可以针对不同类型的肿瘤，设计不同治疗方案来阻止DTC形成转移[25]。关键的问题是当DTC处于休眠状态时能否更好地对其进行靶向治疗。关于"治疗"休眠的理论策略也相继出现，一种是"慢性休眠性维持治疗"，即保持休眠肿瘤细胞的静态，另一个是使用"特殊靶向治疗"，是对药物敏感的DTC进行细胞毒性治疗从而杀死休眠的肿瘤细胞。
6 结语
虽然手术切除肿瘤对转移瘤有一定的影响，但是并不能因此否认手术在肿瘤治疗中的作用，手术依然是治疗肿瘤的主要方法。保守手术的采用[26]、手术创口的缩小[27]、麻醉药物的改良、放化疗治疗手段的运用以及中医药的辅助治疗都在一定程度上遏制了肿瘤的发生发展。然而，对于肿瘤转移这一重大难题，依然需要深入了解它发生发展的机制，进一步探索攻克这一难题。
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