肿瘤进展中的肿瘤干细胞免疫细胞串扰

Cancerstemcellimmunecellcrosstalkintumourprogression（肿瘤进展中的肿瘤干细胞-免疫细胞串扰）

细胞异质性和免疫抑制的肿瘤微环境是肿瘤进展的独立而协同的驱动因素，也是治疗抵抗的基础。最近的研究强调了这些细胞内在和细胞外在机制之间的复杂相互作用。肿瘤干细胞（CSCs）与肿瘤微环境中浸润性免疫细胞群之间的相互作用是这些相互作用的范例。从这个角度出发，我们讨论了同时诱导CSCs和重新编程免疫反应以促进肿瘤免疫逃避、转移和复发的信号程序。我们进一步强调可以影响CSC免疫细胞通讯性质的生物因素。最后，我们讨论了同时调节CSC生态位和免疫监视的靶向机会。

长期以来，细胞异质性一直是晚期癌症的一个重要标志，也是理解侵袭性和治疗抵抗性癌症的一个框架。这个框架的一个方面是癌症干细胞（CSC）假说，它指的是治疗难治性、肿瘤始发的细胞群。尽管定义CSC因各种原因而具有挑战性，包括CSC人群的异质性和患者间的变异性，CSC群体已经在多种癌症中得到功能验证，并揭示了一系列细胞内在和细胞外在的分子机制，这些机制是肿瘤生长和治疗抵抗的基础（方框1）。CSC信号一直是处于临床评估初始阶段的治疗开发工作的重点。CSC研究的另一个方面集中于细胞与周围肿瘤微环境的外部相互作用，这种相互作用依赖于一系列双向细胞机制，如直接细胞接触和配体-受体相互作用，通过与驻留和浸润的非肿瘤细胞的相互作用来驱动肿瘤生长。这些相互作用也被认为是在治疗发展。

利用免疫系统识别并有效清除肿瘤细胞已从理论上的可能性转变为许多晚期癌症的可行治疗选择。尽管这些策略中有许多是基于系统靶向致瘤免疫细胞或激活抗肿瘤免疫应答，但改变肿瘤微环境中免疫细胞功能的分子机制尚未完全阐明。此外，由于肿瘤微环境通常被认为是免疫抑制，因此肿瘤微环境中的指导性相互作用可能是获得性抵抗这些治疗策略的基础。另一个混杂变量是免疫细胞系如何与肿瘤干细胞相互作用，因为免疫逃避和肿瘤干细胞都被认为是肿瘤生长和转移扩散的组成部分。此外，最近的研究表明，21种实体恶性肿瘤的高干细胞特征与低免疫原性反应相关，这突出了这两种原发性疾病之间的潜在相互作用。基于这些关联，本研究的目的是评估我们目前对肿瘤中CSC-免疫细胞相互作用的理解，以确定这些相互作用是如何驱动肿瘤生长的，并为未来的治疗开发工作确定新的双重CSC靶向和免疫治疗策略。鉴于这些看似独立的领域，CSC生物学和免疫治疗的迅速发展，探索这些领域之间的接口可能提供一个新的观点和额外的洞察到每个单独的领域，以及确定关键的重叠领域，可以利用额外的机械洞察和治疗开发工作。

为了评估CSC与免疫细胞的相互作用，我们重点研究了自我更新和免疫重编程的共同信号程序，以及促进免疫逃避、肿瘤生长和转移以及治疗抵抗的信号程序。此外，我们研究这些方案的背景下，个人免疫细胞谱系是居住在或渗透到肿瘤微环境。我们还提供了细胞和分子机制的例子，相互放大CSC维持和免疫抑制。最后，我们整合这些主题来强调靶向性的机会，以同时减弱CSC的维持和减少肿瘤微环境中的免疫抑制。

图1一组独特的介体通知癌症干细胞和天然免疫细胞群之间的通讯。肿瘤干细胞（CSCs）与骨髓细胞之间通过可溶性介体或并置信号传导的相互通讯促进免疫抑制和干细胞。aCSCs通过C-C基序趋化因子2（CCL2）、CCL5、集落刺激因子1（CSF1）、转化生长因子β（TGFβ）、生长/分化因子15（GDF15）、WNT诱导的信号蛋白1（WISP1）和骨膜素等与表面受体结合的分子驱动单核细胞和巨噬细胞，包括CSF1受体（CSF1R）和C-C趋化因子受体2型（CCR2）。作为回报，巨噬细胞表达白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-13、多倍体和转化生长因子β等因子，这些因子通过受体型酪氨酸蛋白磷酸酶ζ（PTPRZ1）和肾上腺素A型受体4（EPHA4）等受体发出信号，以支持干细胞。这些相互作用激活下游信号转导和转录激活因子3（STAT3）、AKT和核因子-κB（NF-κB）通路。CSCs也通过CD47的表达逃避巨噬细胞的吞噬作用。bCSCs通过主要组织相容性复合体Ⅰ类抗原G（MHC-G）免疫球蛋白样转录物（ILT）抑制性受体相互作用干扰树突状细胞（DC）成熟。耐受性dc释放C-X-C基序趋化因子12（CXCL12），作为C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）和CXCL1的配体，促进CSCs的生长。这些相互作用导致干细胞转录因子NANOG、OCT4、SOX2和MYC的激活。c单核细胞骨髓源性抑制细胞（M-MDSCs）产生的一氧化氮（NO）激活CSCs上的Notch，IL-6信号增加STAT3磷酸化。骨髓间充质干细胞通过巨噬细胞移动抑制因子（MIF）通过CD74募集M-MDSCs。CSCs也促进M-MDSCs中的精氨酸酶1和STAT3信号。dCXCL5、CXCR2轴和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）招募肿瘤相关中性粒细胞（TANs）和多形核MDSCs（PMN-MDSCs）。作为回报，前列腺素E2（PGE2）和SA9支持干细胞。TGFβ在这个通讯轴中具有双向作用。

BOX3TGFβ和STAT3作为主调节器

转化生长因子-β（TGFβ）是一种多效性细胞因子，位于病理性免疫应答和肿瘤干细胞（CSC）调节的交叉点（见图，a部分）。由于TGFβ由参与CSC免疫细胞串扰的许多细胞产生并作用于这些细胞，因此TGFβ可以放大致病信号的影响，以自分泌或旁分泌的方式驱动肿瘤生长。TGFβ是去分化过程中的一个重要调节因子，通过SMADs信号传导增强干细胞信号和免疫逃避。CSC衍生的TGFβ的免疫效应包括抑制自然杀伤（NK）和细胞毒性T细胞活化、促进TANs、免疫抑制巨噬细胞的极化以及调节性T细胞（Treg细胞）的分化和募集。TGFβ与肿瘤微环境中的其他通讯轴，尤其是IL-6Janus激酶2（JAK2）密切相关，也可以增强下游信号转导子和转录激活子3（STAT3）的激活，进一步放大肿瘤前免疫表型和CSC行为。STAT3的激活可告知巨噬细胞98和CSCs的共抑制受体表达，其在CSCs中的抑制进一步干扰其促进巨噬细胞和Treg细胞以及抑制T细胞增殖的能力（参见图，b部分）。相反，免疫细胞中STAT3的阻断阻碍了它们繁殖CSCs的能力。因此，STAT3是一个关键的细胞内途径，是同时逆转CSCs免疫抑制和重编程的治疗靶点。在这种情况下，TGFβ和STAT3成为塑造肿瘤结构的主要调节因子，因此有必要测试针对这些途径的组合方法。

图2CSCs直接或通过免疫抑制髓细胞干扰T细胞活性。肿瘤干细胞（CSCs）通过释放细胞外小泡（EV）相关的或游离的tenascinc（TNC）和减少AKT和ERK信号，部分抑制或逃避抗肿瘤T细胞。CSCs也能诱导促肿瘤调节性T细胞（Treg细胞）和辅助性T细胞17（TH17）。CSCs下调主要组织相容性复合体Ⅰ类（MHC-I）和过度表达检查点调节因子，包括程序性细胞死亡1配体1（PDL1）。CSCs通过C-C基序趋化因子1（CCL1）、CCL2、CCL5、转化生长因子β（TGFβ）和吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的结合进一步促进TH17细胞和Treg细胞的募集和分化。T细胞活性的另一层调控是由免疫抑制的髓样细胞间接介导的，包括巨噬细胞和单核细胞髓源性抑制细胞（M-MDSCs）。这种作用部分依赖于CSCs分泌的CCL1、CCL2、CCL5、IL-4、IL-6和IL-10。髓样细胞产生额外的抑制分子，如检查点抑制剂配体PDL1，以接触依赖的方式或通过促进Treg细胞来阻断T细胞活化。总的来说，这些相互作用重塑了肿瘤的微环境，创造了Treg细胞和TH17细胞支持CSCs的栖息地，后者通过IL-17的产生。

结论和展望

从这个角度来看，我们提供了CSCs与个体免疫细胞谱系的通信示例，以及各种癌症的串扰机制。展望未来，我们预计这些知识将有助于指导下一代的治疗策略，同时针对干细胞和病理性免疫反应。然而，要迅速实现这一点，就需要在免疫活性小鼠模型中对CSC程序的询问方面进行投资，这是一个通常被忽视的话题，因为最初的CSC观察和模型使用的是免疫功能低下小鼠中的人类肿瘤组织。利用真正的细胞表面标记物和/或报告系统的新模型对功能性CSC活性进行了严格验证，很可能刺激一系列新的体内研究，研究这些细胞与免疫系统的相互作用。同时，临床前和临床免疫治疗研究将受益于使用一系列功能分析（包括肿瘤球形成和体内限制稀释分析）对CSCs的额外评估。随着单细胞和空间分析技术的迅速发展，这些研究路线在定义涉及多种免疫细胞谱系和CSCs的复杂相互作用方面具有巨大的潜力。最后，考虑到生物性别、衰老和代谢或微生物组的相互作用，可以发现额外的治疗机会，因为这些因素单独影响肿瘤生长和免疫反应。

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