新抗原肿瘤疫苗下一代肿瘤免疫治疗

新冠疫情的爆发让BioNTech短期获得大量曝光，而在这之前他们已经做了很久的疫苗研发，肿瘤疫苗，一种被称为“新抗原”的肿瘤疫苗（neoantigencancervaccine）。

肿瘤治疗性疫苗其实一直都在研究中，不过早期的接种策略集中于肿瘤中异常表达或过度表达的自身抗原，称为肿瘤相关抗原（TAA），然而这类抗原在健康组织中也有一定程度的表达，所以疫苗诱导自身免疫毒性一直没有解决，而且T细胞可能不能被充分激活，所以临床基本上是不成功的。

新抗原肿瘤疫苗仍然属于肿瘤免疫疗法的一种，基本原理是通过注射到患者体内一些肿瘤特有的抗原，激活患者自身免疫周期，由免疫细胞攻击杀死癌症细胞。相比于原先的肿瘤疫苗，独特的地方主要在于“新抗原”

什么是新抗原?

高度特异：在正常组织中不表达，而仅在肿瘤组织表达的抗原

可识别：能被APC识别和呈递

强免疫原性：能够激活T细胞免疫，可形成免疫记忆

基于新抗原的定义，这类疫苗的优点显而易见，安全、有效、预防复发

如果能鉴定出一个病人的新抗原，那么就能在体外合成这些新抗原所对应的抗原肽、核苷酸等，利用这些抗原肽或者核苷酸就可以做疫苗，可以用于治疗已经得癌的病人。理论上讲，其有效率和安全性会更好。

而且，如果能找到新抗原，就能从病人的肿瘤组织甚至外周血中分离和纯化出能特异性识别新抗原的免疫细胞。这些经过选择的免疫细胞相比于普通的TIL细胞，其抗癌的能力将强上成百上千倍，而副作用却可以小的多。甚至，还可以在体外进行基因改造，把病人或者其他健康人提供的T细胞，改造成能识别多种新抗原的细胞，回输给病人，这就是更进一步的TCR-T或者CAR-T技术了。

但是，新抗原的鉴别并不容易，在漫长的免疫编辑过程中，癌细胞可能出现了非常多的突变，所携带的基因突变有时候是成百上千个，所产生的异常蛋白有时候是数十甚至数百上千个，但是并不是所有的异常蛋白都能被呈递，而且还能激活免疫系统。只有那些能最终激活免疫细胞的，才能被称之为新抗原。

目前，人们对于新抗原的了解还在比较早期，一些Biotech在试图通过算法来预测抗原和APC的亲和力，国际预测联盟的成立希望能共享研究结果，加速了解、发现新抗原，同时看能不能找到一些高发的新抗原，也许是针对某些瘤种的，也许是对应某些biomarker的，总之，希望更多了解新抗原，发现更多的规律，更好地开发新产品。

这些年，新抗原的研究能出现较快的进展，得益于NGS测序的出现，以及生物信息学的学习和预测算法，使得快速有效地对每位患者进行单独测序和新抗原筛选成为可能。新抗原的研究逐渐进入到临床早期阶段，给后续研究提供了一些人体数据的线索。

但是，肿瘤疫苗的开发还有许多问题有待解决，还需要科学家研究很久

生产时间和成本：收集患者样本之后，生成个性化疫苗所需的时间是一个关键因素，特别是在比较后期，处于转移病情中的患者

平衡个性化和规模化：类似于细胞治疗，自体来源、异体来源的新抗原生产也将是未来的一个主要问题，需要平衡特异性和规模化

新抗原装载量：理论上，每支疫苗可以装载多个新抗原，但是装载数量，进入体内对T细胞免疫激活的相互作用可能是什么，现在都是未知数

疫苗平台的选择：现在对于不同平台的疗效还没有很好的对比数据，只是了解到DNA平台的疫苗效果不太好，多肽和RNA疫苗都已经展现了一些临床疗效潜力

疫苗和其他疗法的联合应用：目前探索比较多的是跟免疫检查点抑制剂联合应用，仍在剂量探索中；应用时间在接种前，接种中，或者某个时间点，现在未知；跟其他免疫疗法的联合应用还没有探索，比如T细胞共刺激受体激动剂，刺激T细胞扩增的细胞因子，不知道可以有什么样的效果

加强接种的时间和次数：许多传染病疫苗的接种需要多次，肿瘤疫苗是否需要多次接种，接种间隔和接种剂量是多少，现在还没有探索

虽然未知比我们已知的内容要多，但是新抗原的疗法未来前景可期。有可能带来更为精准、更强、更安全的免疫反应，帮助人们更好的对抗肿瘤。

转载请注明：http://www.ningbohuodai.com/yytl/11090.html