TheLancet多重耐药菌时代血液肿
耐药的革兰氏阳性及阴性菌日益成为免疫受损患者重要的感染病原菌类型，其包括多重耐药菌（MDR）、泛耐药的鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。对于MDR，不适当的应用抗菌药物可能带来严重后果，这种威胁在过去的几十年时间里已有详细的记载。
耐药菌的存在使得重症患者的抗感染治疗变得更为复杂，并且对患者的死亡有重要影响，不恰当的抗菌治疗能够影响患者的疾病过程，死亡及总体治疗花费。
目前对于血液系统疾病患者MDR感染预防与控制的循证医学依据较少。尽管至今仍没有一项针对MDR感染预防及控制措施指南，但是制定一项MDR感染控制、诊断及最佳的抗感染药物选择的抗感染管理方案是一个重要的策略，以确保患者具有更好的预后。
来自德国柏林医科大学Ruhnke教授对血液系统恶性肿瘤患者多重耐药菌（MDR）感染的抗感染治疗进行了综述，并发表在最新一期的LancetOncology杂志上。
血液系统恶性肿瘤患者面临的感染问题
血液系统恶性肿瘤患者，尤其是急性白血病或造血干细胞移植患者，被认为是免疫系统严重受损的一类患者，尤其在较长的治疗相关的粒细胞减少期内。异基因及自体干细胞移植后，感染是移植后重要的疾病进展及死亡原因之一。
尽管在过去的20多年时间里，异基因干细胞移植后感染相关死亡率已经有所减低，但其仍是一项临床难题，尤其在合并MDR及其它难以治疗的病原体（如真菌）感染时。
血液系统恶性肿瘤患者，包括异基因干细胞移植患者，感染的危险因素可分为内源性及外源性两类，前者如患者本身因素，后者包括清髓性治疗、全身照射、用于严重及难以控制性移植物抗宿主病的大剂量激素、以及环境因素等。另外，血液系统恶性肿瘤患者化疗后严重、长期的粒细胞减少使得其容易出现严重感染，包括MDR相关的感染。
血液系统恶性肿瘤患者治疗期间感染的预防方法有多种，包括纠正粒细胞减少、预防性及抢先性应用抗菌药物、感染及预防控制措施。
感染控制措施包括手卫生、使用隔离设备（手套、隔离衣及面具等）、提供少菌或无菌食物、将患者置于通风净化的房间进行单间隔离，这些措施的目的是减少患者从周围环境中获得真菌感染的危险性。多数血液科病房已强制性要求执行这些部分或全部的措施，但这些措施对MDR感染的预防及控制效果尚无系统性的研究。
肿瘤患者感染的流行病学
多数肿瘤中心血流感染主要由革兰氏阳性菌（60%）、革兰氏阴性菌（25%）及真菌（10%）感染所致。两项欧洲针对例粒细胞减少症伴发热患者的菌血症进行分析发现，革兰氏阳性菌血症的占57%，革兰氏阴性菌血症占34%，混合型菌血症占10%。
革兰氏阳性菌血症、革兰氏阴性菌血症及混合型菌血症患者的死亡率分别为5%、18%及13%，菌血症患者的死亡率较非菌血症患者明显增加（13%vs3%）。
出现革兰氏阴性MDR细菌感染的高危因素有：近3个月入住重症监护室（ICU）、应用抗菌药物及应用导尿管等。由于既往肿瘤患者及粒细胞减少患者均预防性应用沙星类药物，喹诺酮类药物耐药率已明显增加。
多个国家的肿瘤治疗中心报告显示，革兰氏阳性MDR逐渐成为粒细胞减少患者严重感染的重要致病菌，使得革兰氏阳性菌有一定的流行病学优势，并且常与预防性应用抗生素有关。
血液系统恶性肿瘤患者，尤其急性白血病及造血干细胞移植患者的院内感染并未像ICU患者那样得到广泛的研究。血液科病房内，有关抗生素敏感及耐药细菌菌暴发流行的报道已逐日增多。对粒细胞减少患者的经验型及目标性治疗指南已经在第四届欧洲白血病感染会议（ECIL-4）上公布。
细菌出现耐药的机制
细菌对抗生素产生耐药的机制有多种，具体包括：产生灭活酶（如β-内酰胺酶）、外排泵的活化、改变细胞壁的结构以减少药物的侵入（如孔蛋白的改变）、产生靶点保护蛋白及靶基因的突变等。
过去10年内的报道显示，产B类β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌逐渐增多，其包括铜绿假单胞菌及肠杆菌科细菌等，这类细菌对广谱的β-内酰胺类药物耐药。更令人担忧的是，产β-内酰胺酶及产碳青霉烯酶的细菌，包括产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯杆菌（KPC），产维罗纳整合素编码金属β-内酰胺酶（VIM）-1、苯唑西林酶（OXA）-48及OXA-的肠道菌，鲍曼不动杆菌等，已在世界范围内增加。
已有革兰氏阴性肠杆菌科细菌因获得新德里金属β-内酰胺酶-1（NDM-1）而对碳青霉烯类抗生素耐药的报道，具有这类抗生素耐药机制的细菌最初出现在印度及巴基斯坦，以及从这些国家旅游回到欧洲的人群当中，NDM-1主要出现在大肠埃希菌及肺炎克雷伯杆菌中，除替加环素和多粘菌素外，其对其它抗生素均高度耐药。
各种抗生素耐药发生机制已经广为我们所熟悉，艰难梭菌及真菌已经成为肿瘤及粒细胞减少患者常见的院内感染病原体，由于其不归类为典型MDR，故不在本综述范围内。
MDR的出现
最令全球临床医生关心的MDR包括屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠杆菌科细菌等病原菌（ESKAPE）。欧洲抗菌素耐药性监测网络数据显示，革兰氏阴性MDR（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌及鲍曼不动杆菌等）在欧洲，尤其是欧洲南部发病率较高，17个国家中有14个国家的数据显示，分离出的对三代头孢菌素耐药的细菌85-%为产超广谱内酰胺酶（ESBL）细菌。
然而革兰氏阳性MDR（如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌等）在多数国家保持稳定甚至有所下降。由于可能存在的混合型感染，以及各个国家抗生素的治疗选择差异较大，故很难做出最后的结论。另外欧洲北部较南部MDR的发病率低。
美国疾病预防与控制中心（CDC）公布了一项综合性报告，以提高公众对抗生素耐药可能带来的威胁及预防措施的知晓度。报告强调增强公共卫生策略的的重要性，其包括感染预防、保护食物供应、抗感染管理、减少医疗工作者对患者检查时人与人的相互传播、抗感染治疗，以及对医疗工作者及患者进行教育。
图1.导致血液系统恶性肿瘤患者出现MDR感染的环境因素以及感染控制措施
肿瘤患者感染控制措施
欧洲临床微生物学和传染病学会（(ESCMID）已经公布了减少住院病人革兰氏阴性MDR传播的感染控制措施管理指南。其包括多种预防及控制革兰氏阴性MDR传播的措施，分为五类：手卫生措施、通过培养对患者进行积极筛查、接触隔离预防、保持环境清洁及抗感染管理等，这些措施同样适用于革兰氏阳性MDR。
已有系统性综述分析了对于具有高感染风险的肿瘤病人及移植后患者，有效的感染预防及控制措施的必要性。研究发现，通过空气质量控制及预防性应用抗生素等保护性隔离措施，患者30天的总死亡率明显下降。这些综合性措施降低了菌血症，以及革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及假丝酵母菌感染的发生率。
通过执行严格的手卫生及环境卫生、患者隔离、去除患者及工作人员表面定植菌等措施，能够达到对MDR预防及控制的目的。强烈推荐强化清洁程序及物体表面清洁，作为MDR感染的控制措施。西班牙巴塞罗那出现铜绿假单胞菌暴发期间，这些措施明显减少了ICU病房MDR铜绿假单胞菌的发生率。然而，感染控制程序（包括严格使用碳青霉烯类药物），并未成功终止感染暴发。
ESCMID指南推荐在临床实践中执行上述的五项关键性感染预防及控制措施，以减少住院患者革兰氏阴性MDR的传播，任何一项感染控制措施本身不太可能对MDR的传播具有大的影响，与之对应的是，当各种措施联合后，则具有明显的疗效。
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