甲状腺癌也有晚期不常见,治疗得当仍可长生

甲状腺癌是当前发病率上升最快的恶性肿瘤之一，在许多地方已经跃居十大恶性肿瘤之列甚至位列前三。其中绝大多数是甲状腺乳头状癌，预后良好，所以甲状腺癌又常被喜称为“懒癌”、“幸福癌”等。但甲状腺癌预后良好，并不意味着全无危害，有部分患者在诊断时即为晚期，或者在治疗过程中发展为晚期病变；而且除了预后良好的乳头状癌和滤泡癌之外，髓样癌和未分化癌也常可见到，其预后并不乐观，其中未分化癌是全身恶性程度最高的恶性肿瘤之一，常规治疗方案生存时间大多不超过半年。

对于年轻患者来说，预后良好的乳头状癌和滤泡癌患者即使出现远处转移，也只分为Ⅱ期，经过积极治疗仍可能预后良好；而未分化癌预后差，一经发现，即为Ⅳ期，即晚期病变；而髓样癌患者、年长的乳头状癌、滤泡癌患者则根据肿瘤侵及范围，与其他肿瘤一样，可划分为Ⅰ-Ⅳ期，预后存在着较大差异。在临床上，常存在一类甲状腺癌患者，不论有无远处转移病灶，但是甲状腺或颈部淋巴结转移灶可能侵及周围组织如喉返神经、气管、食管、喉下咽、颈部大血管和皮肤等结构，对治疗造成极大困难，甚至会导致患者出现呼吸困难、吞咽困难甚至大出血等并发症，形成急症，并可能危及患者生命。

上述这类严重侵及周围病变的肿瘤，临床上称之为局部晚期甲状腺癌。对于乳头状癌和滤泡癌，由于肿瘤生长缓慢，经过积极治疗后仍然可能获得长期生存；而对于髓样癌和未分化癌患者，以往常治疗效果不佳而放弃积极治疗，当前随着对肿瘤生物学行为的理解越来越深入，针对突变分子的靶向治疗和免疫治疗等手段在临床的应用日益广泛，许多患者也获得了根治性治疗的机会，预后也大大改善。正是由于此类患者潜在预后良好和经过积极多学科联合诊疗后预后显著改善，我们不应放弃此类患者的积极外科治疗，相当部分患者有望通过积极外科和综合治疗改善预后。

临床上，由于专科化越来越细，对于疾病的诊疗容易研究的更加深入，但由于专科化的发展，对于邻近组织侵犯的处理又常常显得力不从心，其中甲状腺专科化发展即是这一问题的典型代表。专科化发展在喉返神经保护、甲状旁腺功能保护等方面起到良好的推动作用，但由于缺乏相应气管、食管、喉、纵膈等疾病处理经验，在处理局部晚期病变时常常经验不足，而头颈外科（医院医院耳鼻咽喉头颈外科）在处理这类复杂疑难病变时就显示出一定优势，而对于广泛侵犯的患者，常常还需要多学科专家参与，包括麻醉科、血管外科、胸外科等，体现多学科联合治疗的优势。

1手术仍是改善晚期甲状腺癌患者预后和生活质量的首要治疗手段

肿瘤侵犯周围组织后，会增加手术难度和术后并发症的发生率。对于乳头状癌和滤泡癌，因肿瘤恶性程度低、生长缓慢，治疗后再次复发和进展的风险虽然不能避免，但是预计生存时间仍然较长，而且手术后会改善局部侵犯症状，有望大大改善生活质量，并降低肿瘤间变为高度恶性肿瘤、局部进一步浸润和远处转移的风险，积极手术非常有必要。但是根据肿瘤的侵及范围，需要高年资、有经验的医生手术，很多如喉、气管、下咽等部位侵犯的患者，需要头颈外科医生参与，部分侵及食管、纵膈、大血管的病变，还需要胸外科和血管外科医生协助，采用多学科联合会诊甚至多学科联合手术参与，方能完整切除肿瘤并保障生命安全。

对于局部晚期的髓样癌和未分化癌，预计预后常欠佳，但现有研究表明，对于此类患者，与预后相关的主要因素包括是否手术、术后是否补充放疗以及对放化疗等的治疗反应情况等，因此手术仍然是改善预后并改善生活质量的主要手段。特别是近些年随着对甲状腺癌发病机制了解的不断深入和靶向药物、免疫治疗等药物的不断问世，手术联合药物新辅助治疗、辅助治疗等手段可为患者争取手术机会和/或改善预后。

局部晚期患者在侵犯喉返神经、喉、气管、大血管和皮肤等邻近组织后，手术难度加大，但如前所述，手术与否及是否彻底是决定预后的关键因素。为彻底切除肿瘤，意味着常需要牺牲受侵组织或器官，切除后会遗留器官缺损甚至功能障碍，为改善患者生活质量，常需要采取不同的修复措施。如对喉返神经侵犯的患者，需要术中显微吻合神经断端或移植其他神经进行修复，改善患者术后发音质量和通气困难；目前将喉返神经从纵膈血管下方解离处理并从血管后方拉起变为“喉不返”神经行端端吻合，成为解决神经切除后长度不够的一种解决方案。对气管、食管受侵和周围其他组织的患者，切除受侵器官后采用拉拢缝合、端端吻合、皮瓣修复等不同形式解决术后缺损问题，能很好保证手术切除的彻底性、手术后患者的安全性和术后生活质量。对大血管受侵的患者，根据侵犯范围和血管代偿等情况，采用结扎、修补、血管（如大隐静脉）移植和人工血管替代等方式保证切除彻底或切除后患者的生命安全。

2放疗、化疗的辅助治疗作用不容忽视

手术、放疗和化疗是绝大多数恶性肿瘤治疗的主要治疗手段，对于甲状腺癌来说，我们常强调手术治疗的重要性，而忽略了放疗和化疗在甲状腺癌诊治中的价值。对于局部侵犯较广的分化型甲状腺癌，常采用局部削除这一相对保守的手术治疗方式，若因手术不能彻底切除或因手术后严重并发症不愿彻底切除的患者，可以考虑术后补充放疗降低复发概率。此外，对于未分化癌和部分广泛浸润的髓样癌患者，在治疗期间辅以放疗或化疗，也是标准治疗方案之一。所以针对甲状腺癌患者，根据不同的疾病分期、病理类型和治疗的目的意愿等情况，需要考虑放化疗的必要性，对特定的患者，放化疗仍是可以提高治疗效果的可选手段。此外，碘可利用释放的γ射线和β射线杀灭残存的甲状腺细胞和癌细胞，是一种内照射治疗方式，为高危复发和转移风险分化型甲状腺癌术后辅助治疗手段，对于晚期患者，在确认有摄碘能力存在时，在切除大的病灶后补充碘治疗仍是有效治疗手段。

3靶向治疗手段为晚期患者带来曙光

化疗虽然是晚期甲状腺癌的重要治疗手段，并在部分患者治疗中展现出一定治疗价值，但总体来说，化疗有效率低、疗效持续时间短，治疗效果欠佳。靶向治疗在甲状腺癌的应用已有10余年时间，取得了一定的治疗效果。目前临床使用的最多的是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，近年来，随着对甲状腺癌发病驱动基因认识的深入和相关药物的上市，针对特定突变基因的靶向药物展现出精准治疗优势。

多靶点酪氨酸抑制剂（TKI）应用历史较久，多种药物已获批临床用于放射性碘难治分化型甲状腺癌、甲状腺髓样癌和未分化癌。目前在临床上可选择的药物较多，包括索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、安罗替尼、阿帕替尼等，药物的作用靶点包括血管内皮生长因子（VEGF）和其他酪氨酸受体及下游信号分子如PDGFR、EGFR、RET、c-Kit、MET等。临床可根据药物可及性、肿瘤类型、前期临床研究结果等综合选择，如凡德他尼治疗甲状腺髓样癌、安罗替尼治疗晚期分化型甲状腺癌和髓样癌等。

近年来，针对特定基因突变的靶向药物如雨后春笋般面世，针对不同基因突变的甲状腺癌行针对性的靶向治疗也在广泛开展临床研究，部分研究数据已经公布。BRAFVE突变与甲状腺乳头状癌和部分未分化癌发病密切相关，靶向该突变的小分子抑制剂达拉非尼和维莫非尼已在临床上展现出较好的安全性和有效性。RET基因突变或融合与大约70%的甲状腺髓样癌发病相关，可应用高选择性RET抑制剂塞尔帕替尼和普雷西替尼进行治疗。NTRK突变在分化型甲状腺癌中突变率较低，但在低分化癌中突变率较高，NTRK抑制剂拉罗替尼、他雷替尼、恩曲替尼等在具有该突变的甲状腺癌展现出极好的缓解率。MEK抑制剂如曲美替尼单药虽然并未展现出很好的肿瘤控制效果，但与传统碘联合或与BRAF抑制剂达拉非尼联合展现出良好的协同效应。ALK抑制剂在该基因突变的肺癌中展现出良好的治疗作用，甲状腺癌极少含有该基因突变，目前应该ALK抑制剂如克唑替尼在ALK突变的甲状腺癌的临床研究和个案报道中显示出良好的治疗效果。

此外，免疫治疗是近年研究热点，尤其是针对PD-1的抑制剂在多种晚期肿瘤中展现出神奇的治疗效果，在甲状腺癌的治疗也做了较多尝试。由于分化型甲状腺癌突变负荷较低，免疫治疗效果并不令人满意；而低分化和未分化癌属于高度免疫缺陷肿瘤，其免疫治疗效果值得期待，尤其免疫治疗联合化疗、靶向治疗等展现出喜人的近期和长期治疗效果。近几年，CAR-T治疗在血液肿瘤和部分实体肿瘤中展现出喜人的治疗效果，在晚期甲状腺癌的基础实验研究中也展现出一定潜力，有望进入临床研究阶段。

当前，可选择的靶向和免疫治疗药物较多，为保证最好治疗效果，建议行全基因组测序或分步基因检测，以明确突变基因，选择预期疗效和安全性最优的靶向药物或药物组合。

4新辅助治疗手段为局晚期甲状腺癌患者根治治疗带来新希望

新辅助治疗在乳腺癌、肺癌、头颈部鳞癌等局晚期肿瘤治疗中应用较多，展现出降低手术难度、将不可切除病变转化为可切除病变、降低治疗后并发症、实现重要器官功能保留、降低复发转移、提高治疗效果、预测并指导后续治疗方案等优势。对于局部晚期甲状腺癌来说，新辅助治疗还在尝试阶段，虽然有关新辅助的尝试已久，但由于传统的化疗和放疗疗效有限，近年来随着靶向和免疫治疗在晚期患者表现出一定疗效，有关该类治疗在新辅助治疗中的价值开始被大家重视。

最早由斯洛文尼亚的卢布尔雅那肿瘤研究中心报道了新辅助化疗在甲状腺癌中的价值，虽然有一定疗效，但总体疗效欠佳；后来在紫衫类药物等新化疗药问世后也做过一定尝试，尤其在未分化癌新辅助治疗中取得了一定效果，但囿于未分化癌预后太差这一现实，导致该治疗方案未受到学界广泛认可。

随着靶向药物的问世，其可改善晚期甲状腺癌预后和生活质量的研究越来越多，因此学者们开始尝试新辅助靶向治疗，目前已有许多成功的个案报道。目前包含了几乎所有在晚期甲状腺癌中有治疗价值的靶向药物，如广谱TKI制剂、选择性的BRAF抑制剂、RET抑制剂、NTRK抑制剂、MEK抑制剂和ALK抑制剂等。随着免疫治疗尤其免疫检测点抑制剂在未分化治疗中的潜在价值，PD-1抑制剂单药或联合TKI制剂、BRAF抑制剂和化疗等在部分患者中展现出神奇的治疗效果；甲状腺未分化癌作为一类预后极差的肿瘤类型，既往治疗中位生存时间时间一般在6个月左右，目前通过新辅助治疗，已有较多生存3年甚至更久的患者，无疑如沙漠中的绿洲，值得我们深入了解研究。而对分化型癌、髓样癌这类生长较为缓慢的局晚期患者，是否手术是影响预后的关键因素，若能将不可手术患者转化为可手术患者、或通过新辅助治疗保留喉、气管、食管和神经等重要器官功能，也可在不影响预后的前提下改善生活质量，当前在个案成功的基础上，已开始进行相关临床试验，已有的部分数据预示，局晚期甲状腺癌患者行新辅助靶向治疗是前景可期，具体靶向治疗药物选择和组合也还需要进一步优化。

总的来说，甲状腺癌预后良好，但随着甲状腺癌的发病率越来越高、生存的时间越来越长，治疗伊始或治疗后出现越来越多晚期患者，这类患者治疗难度大，常会导致一定功能障碍，且预后不确切，部分预后极差，需要多学科联合诊疗小组来共同把关，制定最优治疗方案；当前来说，手术仍是决定患者预后的最关键因素，对这类患者手术需要有经验的医师来把关，除了甲状腺外科医师、常需要头颈外科、耳鼻咽喉科、胸外科、血管外科和修复重建外科医师参与；传统的放化疗也在部分患者治疗中具有一定价值，仍值得我们

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