中国学者JClinOncol发文肿瘤

Ⅲ期临床试验的亚组分析有助于筛选出获益更大或获益不足而毒副反应更严重的患者，对肿瘤患者的个体化治疗有重要意义。医院张盛副教授、胡夕春教授领导的研究团队对-年发表的相关文章统计分析后发现，当前报道的肿瘤学Ⅲ期临床试验的亚组分析存在着既“不规范”也“不完整”的问题。论文4月20日在线发表于《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol）。

背景——CONSORT声明中关于亚组分析的推荐

CONSORT（ConsolidatedStandardsofReportingTrials），即临床试验报告统一标准。CONSORT声明（statement）对随机对照临床试验的报道拟定了一份含25项内容的清单，旨在规范报道要求，使读者能够获得完整、清晰的临床试验方法学和研究结果的信息。

CONSORT声明对亚组分析报道作出了如下推荐。

亚组分析应在研究方案中预先设计

对同一数据进行复合分析存在着出现假阳性结果的风险，因此，为避免造成这一情况，研究者应进行亚组分析。而在研究初始阶段将亚组分析写入研究方案并根据预先设计展开分析，其结果比得到试验数据后再进行亚组分析更为可靠。

亚组分析结果应完整报道

如果在临床试验中进行了亚组分析，研究报道应包括哪些亚组被用于分析、选择这些亚组的原因、是否为预设亚组分析以及预设亚组分析的数量。选择性报道可能会造成偏倚。

交互作用分析是评估亚组效果的合适方法

最常见但易误导读者的评价方法是比较每组治疗效果单独分析的P值。单从某一亚组疗效的P值是否有统计学意义推断治疗效果是不正确的，而且会导致假阳性率增高。

评估某个亚组时，关键不在于该亚组疗效是否显著优于对照组，而是亚组治疗效果是否在组间具有显著性差异，而这种比较可以通过交互作用分析实现。但其弊端是可能降低把握度（power）。在进行交互作用分析时，除须报告每个亚组的P值外，还须计算偏离差异［含可信区间（CI）］。

亚组分析应局限于一些重要的临床问题

如果某个亚组分析满足上述一切条件，并得出有统计学意义的结论，但从临床医生的角度来看认为这个亚组分析是没有意义的，发生这种冲突的时候应该怎么办？

研究第一作者、医院张盛副教授认为，这个问题很难完全回答。但我们需要明确的是，统计学只是一种方法学，统计最终是为临床服务的，而治疗是从临床出发的，一切统计学如果离开了临床医生的判断，离开了临床应用，是没有价值的。

统计——肿瘤学Ⅲ期临床试验的亚组分析

在这篇4月20日在线发表的题为“实体瘤Ⅲ期临床试验报道中的亚组分析”的研究中，研究者通过PubMed检索了年1月1日~年12月31日发表，评价实体瘤系统治疗的Ⅲ期随机对照试验的文献。排除儿科学研究（年龄＜18岁）、观察性研究、病例报告、述评、快报（letter）、荟萃分析、两项以上试验混合数据分析、Ⅰ/Ⅱ期研究、器械或行为干预研究、血液病学研究和维持治疗研究后，共计纳入项符合条件的研究进行分析。主要结果如下所示。

在项Ⅲ期随机对照试验中，项（85%）报道了亚组分析。

解读——肿瘤学Ⅲ期临床试验的亚组分析原则

在对张盛副教授的采访中，他谈到了肿瘤学Ⅲ期临床试验亚组分析需要遵循的4条原则——亚组分析的完整性报道、亚组分析的预设性、亚组分析的数量以及交互作用分析的应用——这是研究者在CONSORT声明的基础上，结合肿瘤学研究的特殊性所提出的，是本项研究的亮点之一。

肿瘤学临床试验的特殊性在于治疗肿瘤的药物都是有毒的或有创伤性的，其有效率相较于其他学科领域的药物并不是很高，而毒副反应又相对比较大。亚组分析的重要性在于发现哪些患者能获得更大的治疗益处，或是获益不多而副反应比较大，从而在对患者进行个体化治疗时合理给药。因此，亚组分析是肿瘤学研究中极为重要的环节。

然而，现阶段肿瘤学临床试验的亚组分析缺乏相应指导。尽管CONSORT声明是公认的Ⅲ期临床试验报道的规范，但CONSORT声明中的部分要求是不适于肿瘤学研究的。例如，肿瘤患者接受舒尼替尼治疗时会导致高血压，而出现高血压的患者其抗肿瘤治疗是有效的，也就是说治疗跟副反应是相关的，这是肿瘤学界比较确定的一项结果，实际上也是一个亚组分析。但是，CONSORT声明要求亚组分析的变量数据应该是基线水平的数据，而上述分析显然就不符合“数据是在基线水平获得”的要求。

尽管在研究中提出了适合肿瘤学Ⅲ期临床试验亚组分析的4条原则，但同时张盛也强调，这些原则意在规范亚组分析的统计方法，不能取代临床医生的判断；临床治疗最终归结为一点，即可重复性，即使4条原则都符合，但若在其他研究、其他患者中不能重复出来，是没有意义的。亚组分析只是提供了一个分析手段，要真正指导临床，最好的办法是根据这个亚组设计一个Ⅲ期临床研究，将其作为主要终点去证明。

思考——亚组分析报道不足的影响因素

研究者在论文讨论部分提到，CONSORT声明关于亚组分析的内容较少，缺乏对亚组分析应用和报道的详细指导，这可能是导致亚组分析报道不规范的影响因素之一。另外，学术期刊对投稿文章的文字、图形或表格的数量限制也可能会产生影响。

来源：《中国医学论坛报》5月7日B1版

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