药趣boy从四大传奇肿瘤药物Enas

年8月1日美国FDA批准了Agios和Celgene公司共同开发的IDH2(异柠檬酸脱氢酶2)抑制剂AG-(商品名为Enasidenib)用于复发性和难治性急性骨髓性白血病(AML)。Enasidenib也是第一个靶向肿瘤代谢治疗的药物，23%的病人有响应，中位持续时间高达8.2个月，每个月治疗费用高达美元。

而最让人啧啧称赞的是它上市的速度，自年Agios公司立项起，年迅速推入临床试验，4年后以迅雷不及掩耳之势被批准上市。凭借短短8年的研发时间也和诺华格列卫(伊马替尼)、辉瑞赛可瑞(克唑替尼)、强生/武田万珂(硼替佐米)并称为四大肿瘤传奇药物，一时间在学术界广为人知。

下面我们就来看看这个小分子AG-药物研发思路，为什么它可以短短八年时间就上市。

靶点的选择(靶点的确证和选择)

对于一个小分子药物开发来说，一个好的靶标至关重要。正所谓万事开头难，男怕入错行，药怕选错靶，后期的临床试验无非就是证明小分子对于该靶点的安全有效可控作用。

一个好的靶标就像武侠里面的武功秘籍一样，如果你选择了一个有潜力的靶标，就像拿到降龙十八掌一样，十年八年有所小成，二十余载则所向披靡了。如果你选的是那种不入流的秘籍，那只能送你一个尴尬不礼貌的微笑了。

IDH就是一个好的靶标，肿瘤细胞内突变的IDH属于获得性功能突变，突变后肿瘤会产生一个新的功能，IDH突变酶本身就具有一个良好的选择性。

IDH中文名字异柠檬酸脱氢酶，是细胞能量代谢三羧酸循环中的限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及CO2，为细胞新陈代谢提供能量ATP和生物合成的前体物质。

肿瘤细胞会发生IDH获得性功能突变，将生成的α-酮戊二酸(α-KG)代谢生成2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG竞争性地抑制α-酮戊二酸–依赖性双加氧酶，包括组蛋白去甲基化酶和Tet家族等，引起表观遗传失调和细胞分化阻滞，这也是突变后肿瘤细胞增殖的最关键因素。

IDH突变后也可以提高HIF-1α水平，诱导血管生成、介导肿瘤细胞的逃逸、转移过程，因此突变的IDH和肿瘤的发生息息相关。

小分子的设计改造(脂水分配系数和代谢稳定性)

高通量筛选得到一个苗头化合物(hit)，然后修饰得到了一个先导化合物(lead)。原来活性一般的苗头化合物活性有了质的提升，体外活性从1.9μM提高到了7nM，但是先导化合物存在两个较大的缺陷：水溶性差，生物利用度低；不良的肝微粒体稳定性导致了体内高清除率。

改造思路：

在维持lead活性基础上提高其水溶性，研发人员将苯环改造为水溶性较大的吡啶环，同时引入脂溶性的三氟甲基，使化合物的脂水分配系数达到合适的比例。

从体外活性来看，改造过后的分子活性有所下降，但是在细胞活性有所上升。这也可以看出，水溶性太差的先导化合物(







































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