图说癌症中的MicroRNAs

本文主要介绍了不同癌症相关的MicroRNAs及其功能

MicroRNA在不同肿瘤中的功能

miRNAs是19到25个核苷酸长的非编码RNA分子，在信使RNA降解和翻译水平上调节基因表达。MicroRNAs通常被RNaseⅢ酶Dicer从60-核苷酸的长发夹前体（折叠）RNA结构（pre-miRNA）中切除，并被并入RNA诱导沉默复合物（RISC）中。前miRNA序列是由Drosha处理的一个较大的Pol-II初级转录本（pri-miRNA）转录，并从细胞核输出到细胞质。miRNAs在不同的有机体（包括无脊椎动物、脊椎动物和植物）中高度保守，参与多种生物学过程，包括细胞周期调节、分化、发育、代谢、神经元模式化和衰老。miRNA表达的改变与肿瘤的发生、发展和转移有关。miR-15a和miR-16-1簇中的功能性种系突变与家族性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和乳腺癌相关，而miR-a前的一个常见SNP降低成熟miRNA的表达并易患甲状腺乳头状癌。此外，miR-转基因小鼠显示前B细胞增殖，并发展成淋巴母细胞白血病/高级淋巴瘤。在淋巴细胞中过度表达miR-17-92的小鼠会发展成淋巴增殖性疾病和自身免疫性疾病，并过早死亡。在癌症发展过程中，成熟和/或前体miRNAs的显著过度表达或下调发生在大多数肿瘤中。miRNAsmiR-10b、miR-和miR-c促进肿瘤的侵袭和转移，而miR-、miR-和miR-是乳腺癌转移的抑制因子。与正常组织相比，miRNA基因在恶性肿瘤中的差异表达可以通过三种不同的机制来解释：miRNA在肿瘤相关基因组区域的位置、表观遗传机制以及miRNA处理或转录机制的改变。let-7miRNA家族和miR-15a/miR-16-1分别位于肺癌和CLL中缺失的位点；miR-17-92基因位点在B细胞淋巴瘤中扩增。miRNAmiR-在DNA去甲基化和组蛋白去乙酰化酶抑制后在癌细胞中重新表达；miR-a在不同肿瘤细胞系中通过CpG岛的高甲基化被转录失活。miRNA处理受损可促进细胞转化和肿瘤发生，Dicerl的条件性缺失可促进K-Ras诱导的小鼠肺癌模型中的肿瘤生长。此外，Dicer和Drosha在各种人类癌症中的表达也有所减少。多种转录因子调节miRNA的表达，如肿瘤抑制蛋白p53调节miR-34家族成员的表达，MYC是miRNA表达的负性调节因子，STAT3在转录水平调节miR-21的表达，并扭曲miR-10b的转录。

MicroRNA表达模式与不同肿瘤的关系

miRNA表达模式改变的功能性后果才刚刚开始被理解。miR-21的过度表达可导致PTEN的抑制和AKT激酶的负调控的丢失，从而诱导机体产生自我维持的生长信号。通过抑制染色体13q31.1上miR-17-92簇的过度表达和染色体7q22.1上miR-b-25簇的过度表达引起的E2F转录因子，实现对抗生长信号的不敏感性。具体来说，miR-20a抑制E2F2和E2F3的表达，而miR-17-5p、miR-20a、miR-b和miR-92抑制E2F1的表达。通过促凋亡（p53和miR-34家族）或抗凋亡（IL6/STAT3和miR-21）途径直接调节miRNAs，或通过直接调节抗凋亡（BCL2、MCL1蛋白和miR-15/16簇）或促凋亡（TP53BP1和miR-）蛋白，可以调节细胞凋亡。miR-的表达降低，抑制TERTmRNA的翻译，诱导肿瘤无限制的增殖，从而使端粒酶活性降低。血管形成受miRNAs的调控，缺氧是miRNA表达的一个被证实的调节因子。肿瘤由MYC调控的77-92簇参与了更具侵袭性、更丰富灌注的肿瘤表型的形成，而缺氧部分通过特异性miRNAs直接转录激活HIF-1而参与miRNA表达（包括miR-）的调节。由于靶点和调控机制的特殊性，miRNA在一种肿瘤类型中可能是癌基因，但在另一种肿瘤类型中可能是抑癌基因。

人类肿瘤的MicroRNA表达谱已经确定了与诊断、预后和治疗效果相关的特征。不同的miRNA指纹特征是高度侵袭性癌症，例如miR-的过度表达和let-7miRNA在肺癌细胞中的下调提示预后不良。此外，miRNA谱可以成功地用于低分化肿瘤的分类，包括那些原发部位未知的肿瘤。例如，miR-21的高表达与结肠癌患者的生存率和对化疗的不良反应有关。阻断或模拟miRNAs表达和功能的药物的开发可能是治疗癌症患者的一种新的治疗选择。

编辑：张楠

校审：张健罗鹏

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