多学科大咖集结,助力肿瘤诊治深ldqu

为了更好地推进癌症患者的精准治疗和全程管理，年5月起由中国医学论坛报·壹生平台联合默克医学部生物标志物团队推出“精准大师汇精准深壹度”栏目。5月27日至7月29日，从初夏到骄阳似火的盛夏，国内肿瘤诊治相关多学科专家“集结”，从指南解读、前沿进展等方面多学科、多维度陪伴大家进一步探索了肿瘤精准诊疗的方方面面。

7月29日，栏目邀请到了中山大学肿瘤防治中心杨安奎教授、中山大学肿瘤防治中心李志铭教授和医院李小秋教授，从临床指南到病理与预后，深入解读CSCO复发/转移性头颈鳞癌指南版，详尽讲述HPV相关性口腔鳞状细胞癌病理特征及预后分析。现将内容精粹整理如下，以飨读者。

第八期精彩回顾

李志铭教授：

CSCO复发/转移性头颈鳞癌指南版解读

头颈部鳞癌是一组异源性疾病，由于其解剖部位特殊、类型复杂而多样，不仅对患者外貌和基本生理功能、感觉功能和语言功能产生较大破坏和影响，且可显著影响患者的生活质量。李教授为我们深入解读了CSCO颁布的对于复发/转移性头颈鳞癌最新指南，并结合多项研究数据阐释了复发/转移头颈部鳞癌的一线、二线或挽救治疗方案。

大部分复发性和转移性头颈部鳞癌患者需接受姑息性系统治疗（PS0-1）或最佳支持治疗（PS≥2）。对于局部或颈部复发的头颈部鳞癌（非鼻咽癌），建议予以局部根治性治疗（挽救性手术或放疗），再程放疗仅推荐在有经验的中心开展。

复发/转移头颈部鳞癌（非鼻咽癌）一线治疗方案，I级专家推荐为西妥昔单抗联合铂类和/或紫杉类为基础的化疗方案。EXTREME的前瞻性III期随机研究以及针对中国患者的CHANGE-2随机对照研究证实，在铂类联合5-FU的化疗基础上联合西妥昔单抗（EXTREME方案）显著延长总生存，同时改善患者生活质量。基于此，年2月底，西妥昔单抗联合化疗被NMPA批准用于复发/转移头颈部鳞癌的一线治疗。TPEXTREME前瞻性随机对照研究证实，TPEx方案（多西他赛、顺铂和西妥昔单抗）疗效与EXTREME方案类似，化疗周期更少且有较好的安全性和耐受性，患者依从性更高，更新为IA类证据的I级专家推荐。

复发/转移头颈部鳞癌（非鼻咽癌）一线治疗方案，II级专家推荐为帕博利珠单抗（CPS≥1）或帕博利珠单抗联合铂类及氟尿嘧啶化疗方案，而无法耐受双药化疗方案的患者，推荐西妥昔单抗联合单药化疗。该推荐主要基于KEYNOTE-研究，研究表明，帕博利珠单抗单药在PD-L1表达阳性（CPS≥1）的人群及帕博利珠单抗联合铂类及5-FU方案在未经选择的人群中，总生存方面优于EXTREME方案，并被FDA批准用于一线复发转移性头颈鳞癌。但帕博利珠单抗在CPS≥20、CPS≥1以及全人群中PFS及ORR获益均显著低于EXTREME方案，且PD比例更高。

复发/转移头颈部鳞癌（非鼻咽癌）二线或挽救治疗方案，I级专家推荐为纳武利尤单抗，II级专家推荐为帕博利珠单抗或西妥昔单抗或单药化疗，III级专家推荐为阿法替尼。CheckMate-和KEYNOTE-前瞻性III期随机研究分别证实，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在治疗以往铂类药物治疗进展的患者中，可显著延长总生存、改善生活质量。在靶向药物方面，西妥昔单抗也同样适用于一线没有使用过西妥昔单抗或PS评分不佳的患者。阿法替尼作为抗EGFR的小分子药物，在前瞻性III期随机研究LUX-HeadNeck1和LUX-HeadNeck3中证实在肿瘤缓解率和无进展生存方面优于甲氨蝶呤，可用于部分患者的挽救治疗。

李小秋教授：

HPV相关性口腔鳞状细胞癌病理特征及预后分析

口咽部在整个头颈部的解剖上具有重要地位。口咽癌则主要指发生在口咽壁、扁桃体及舌根部的鳞状细胞癌。有数据显示，自上世纪80年代起，头颈部肿瘤的发病率不断下降，但口咽鳞癌的发病率不降反升，其中HPV相关性口咽部鳞癌发病率的上升占比较高。李小秋教授提到，从临床实践情况来看，我国HPV相关性口咽癌并不少见，但HPV相关性口咽癌在我国的发病情况暂无流行病学数据支撑。对于HPV相关性口咽非角化性鳞状细胞癌，P16免疫组化染色是反映HPV感染状态的有效手段，HPV（+）与侵袭性降低、对治疗敏感及较好的预后密切相关，根据年NEJM的一项研究显示，HPV（+）口咽癌患者的五年生存率达到75%-80%，而HPV（-）患者仅为45%-50%，但HPV状态与后续治疗处置模式的选择并不相关。

李小秋教授分享了医院在年-年对64位HPV（+）患者的研究数据，通过对64例标本进行免疫组织化学染色、HPVDNA的PCR反向点杂交检测以及为鉴别鼻咽癌进行了EB病毒EBER原位杂交检测，整理并分析了患者的年龄、性别、病灶部位、颈部淋巴结转移及转移侧别、液化坏死等数据。研究表明，HPV相关口咽癌患者发病年龄相对偏低，中位年龄55岁，男性占78.1%，发病部位以扁桃体（68.8%）最多。多数患者（89.1%）伴有颈部淋巴结转移，其中过半转移灶有液化坏死表现。有长期吸烟和/或饮酒史（62.5%）以及口交性行为史（35.9%）患者均占到一定比例，提示可能为HPV相关性口咽癌的高危因素。在随访过程中，93.8%患者未出现局部复发，生存率为95.3%。

与第7版AJCC相比，HPV相关或P16阳性患者在新修订的第8版AJCC指南中临床总分期相对较早，按照第8版指南分期，本研究有87.2%的患者临床总分期处于I期，意味着过去认为在进展期的很多患者实际上临床总分期处于早期水平，提示预后较好，研究数据中生存分析函数也验证了这一结论。另外，在参与研究的病例中，P16（+）占92.2%，39例HPV斑点杂交（+）占总例数60.9%，其余39.1%HPV结果不明确，因此，P16检查灵敏度高于HPV斑点杂交检测。出现肿瘤上皮巢内浸润性淋巴细胞占70.3%，这是否提示免疫治疗的可能性有待进一步思考和探究。

李小秋教授还分享了一系列的大体、镜下及影像学资料：多数患者的HPV阳性肿瘤发生于扁桃体隐窝内，其表面被覆的上皮仍旧完好，大体上可无溃疡、疼痛等表现，病灶隐匿，首发症状常为进行性增大颈部包块。镜下表现为粘膜下分化较差的小巢或大巢状增生，核浆比例高，还有较特殊的形态学特征出现，如突然角化，即在大片蓝色的基底样细胞团中出现红色的角化株，和反向成熟，即分化的角化株并非出现在癌巢中央而是在癌巢周边。李教授提出，所有原发性口腔鳞癌以及原发不明的颈部淋巴结转移性鳞癌（尤其非角化性）均应检测P16和/或HPV。

思维碰撞，展学识、获真知

随后，杨安奎教授首先就网友提出的HPV疫苗相关的问题向李小秋教授提问，“我国的HPV疫苗接种率相对较低，对于HPV疫苗在HPV相关性头颈部鳞癌中的作用有什么建议与设想？”李小秋教授提到，在国外已有将HPV疫苗应用于口咽癌预防的相关宣传，这是一个值得肯定的方向，随着流行病学数据不断完善也会吸引更多的重视；还有是生活习惯上的改变，通过健康宣教也能够避免HPV相关口咽癌的高危因素。

对于网友在线提到的“对于复发/转移性头颈鳞癌，免疫治疗中PD-1抑制剂在一、二线均有应用，如何筛选适于应用PD1抑制剂的患者？”李志铭教授表示，一线可选方案中IA类证据西妥昔单抗联合化疗有确切的数据支持，IIA类考虑帕博利珠单抗联合化疗或帕博利珠单抗单药治疗，但帕博利珠单抗单药需符合CPS≥1，主要获益的患者为CPS≥20。杨安奎教授继续问道“EXTREME方案与后来的TPEx方案均为一线方案，在临床实践是否有选择的侧重，或者怎样选择适用的患者？”。李志铭教授表示，临床上少部分患者对5-FU不耐受，甚至出现很严重的副反应，导致治疗上非常被动。而TPEx方案中用紫杉类药物替代了5-FU，治疗时间缩短到四个疗程，这很好的提高了患者耐受性，可能更倾向于选择TPEx方案。

HPV相关的检测不断发展，杨教授请教李小秋教授“在临床上是建议以P16的检测为主还是有条件可以选择更多的检测手段？”李小秋教授认为，P16检测在临床上足够说明问题，特别是对于非角化鳞状细胞癌，但若对P16检测结果存疑，可以选择更多的补充检测方式。对于单做P16和单做HPVDNA来说，P16检测更加敏感，这两项的吻合率达到了97.7%。杨教授补充提问“从病理科的角度来讲，还有哪些指标跟HPV结合可以提示临床治疗的决策以获得更多的获益？”李小秋教授进一步谈道，病理科很多前辈有提到很多病原微生物相关的肿瘤是否可以应用免疫治疗，在临床中HPV相关的肿瘤也会检测PD-L1表达，但对此仍需进一步尝试和探究，希望能够达到降低化疗用药强度、提高患者生活质量的目的。分子活性高也往往提示患者对放化疗敏感，HPV相关性鳞癌的分子性比一般的高分化鳞癌高很多，与鼻咽癌类似。杨教授对此指出，分子活性高提示对放化疗敏感，但同时又提示转移性风险大，李志铭教授补充道，在临床上在手术后一般采取放化疗方案，但还没有根据HPV的状态来特别指导化疗方案。

线上同道提出，“目前EXTREME方案为一线治疗推荐方案，有没有一些患者是不适合应用这一方案？”李志铭教授回答道，首先EXTREME研究本身有一些入组标准，认为主要一类为PS状况较差患者，这类患者往往无法耐受EXTREME方案中很强的化疗，还有些患者肾功能较差，耐受不了铂类药物。杨教授继续问道，“西妥昔单抗是近些年发展出的一项利器，在临床上一线使用EXTREME方案，二线复发再使用PD-1抑制剂，还是倒过来序贯？”李志铭教授认为，应当再进行相关的临床研究进一步证实，目前已有研究

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