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结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，年全国结直肠癌新发病例达37.6万人，有19.1万人因为结直肠癌而死亡，尽管在过去的20多年里结直肠癌的诊断和治疗取得了巨大进步，肿瘤转移仍然是治疗失败的主要原因，肝脏和肺是结直肠癌术后最容易发生转移的部位，但腹腔种植转移也非常常见。第八版AJCC分期将腹膜转移作为独立的M1c期，有7～15%的患者在初始手术时便已发现存在腹腔种植转移，另有4～19%的患者在根治术后出现腹膜种植转移，是治疗失败的一个重要原因。
一、背景
研究发现，右半结肠癌、肿瘤浸润肠腔超过1/2周、组织类型分化差、肿瘤浸润浆膜或浆膜外、有淋巴结转移、术前CEA≥10ng/mL为术后发生腹腔种植转移的高危因素。结直肠癌术后数天内人体可产生大量生长刺激因子，促进血管生成、组织细胞生长、创口愈合，但同时也促进了原发癌切除后残留癌细胞、微小癌灶快速增殖和生长，而术后患者免疫功能抑制对残留癌细胞的生长也有间接促进作用。体外研究显示原发肿瘤被切除后，残留癌细胞增殖加速，术后残留的G期癌细胞在24h内开始进入增殖期，但1周后又恢复到术前水平，即原发肿瘤切除后，残存于腹腔内的癌细胞将在24h内发生动力学改变，此时腹腔内脱落或残余的肿瘤细胞分裂增殖速度加快。同时研究显示，术后1周内行腹腔化疗可对肿瘤有最好的抑制作用，而术后3天内只需较小的化疗剂量就可以达到与3天后化疗同样的效果。因此，术中和术后早期化疗是消灭残留亚临床病灶、降低复发率的最佳时机。腹腔化疗将化疗药物直接注入腹腔，不但直接作用于腹腔内种植和脱落的癌细胞，而且使腹腔内有效药物浓度显著提高，作用时间延长，是治疗和预防结直肠癌腹腔种植转移的重要方法，越来越受临床医生的重视。
二、腹腔游离癌细胞种植的解剖学因素与机制
患者在实施手术前，腹腔内就可能已经存在游离的癌细胞种植转移，即使肉眼可见的癌组织完全被切除，但肉眼不可见的远隔部位的微小癌灶、游离癌细胞仍可能残留于患者体内；亦或在实施手术治疗过程中，侵及浆膜层的癌细胞脱落，或癌细胞自横断的淋巴管、血管或肠腔内溢出等，均是导致结直肠癌根治手术后腹腔复发和转移的主要因素。除此之外，患者实施手术治疗，导致腹膜出现损伤，患者自身的抵抗能力下降等，也使得癌细胞种植和生长的速度加快。研究表明，癌细胞在腹膜内的有效种植率要比在血管或淋巴管内高出万倍。即使行广泛淋巴清扫或扩大切除，都难以消除腹膜腔内残留的癌细胞，往往造成术后复发。
三、腹腔化疗依据
在基础实验方面，腹膜为半透膜，腹腔内的物质根据其大小、分子量、浓度等物理特性的不同以不同速度通过“腹膜——血浆屏障”进入血液和淋巴液，而细胞毒类药物分子量较大，通过“腹膜——血浆屏障”的速率较慢，从而使腹腔内的药物浓度较血药浓度更高，且维持时间更长。在临床研究方面，腹腔化疗可使腹腔液获得较高的局部药物浓度，腹腔内给药后腹腔药物浓度可以较经血管给药高出10～0倍，Symour等研究发现，将氟尿嘧啶（5-Fu）注入腹腔后，获得的腹腔液中血药浓度——时间曲线下面积（AUC）是血浆AUC的0倍。抗癌药物经门静脉系统吸收入肝，也可使可能转移至肝脏的癌细胞受到高浓度抗癌药的直接作用。研究显示腹腔内使用缓释型氟尿嘧啶可以在腹膜表面、门静脉血液和肝脏组织中形成更持久的高药物浓度，提高了抗癌作用，而通过外周静脉化疗或口服化疗是完全不能取得这些药物代谢动力学的优势。因此，从腹腔内化疗的药代动力学来看，腹腔内化疗具有明显的优势。
腹腔化疗具有安全性和有效性，化疗药物经毛细血管和淋巴管吸收后，门静脉系统吸收入肝，同时由于肝脏的首次效应，进入到体循环的药量也比较有限，产生的体循环毒性也并不高，往往在患者的可耐受范围之内，减少了药物的全身毒副作用，可产生最大限度药物剂量耐受性。术中腹腔灌注化疗时腹腔内尚未形成粘连，药物可以有效到达腹腔内各个间隙，与游离癌细胞充分接触，且术后初期，患者体内的癌细胞负荷小，化疗药物可达到较好效果。
四、常用腹腔化疗药物的种类与作用机制
腹腔化疗已在临床应用多年，有效的腹腔内化疗药物应具备低的腹腔通透性、小的腹膜刺激性、强的肿瘤组织穿透能力、快的血浆清除速率及强的水溶性和大分子量。目前可用于结直肠癌腹腔灌注化疗的药物包括铂类、5-Fu、紫杉醇、雷替曲塞、丝裂霉素等，其中以洛铂、中人氟安应用较多，各种方案种类繁多，用量及浓度也差别较大，尚无统一标准规范。
铂类药物的抗癌活性是由美国学者于年发现的，之后第一代铂类药物顺铂，第二代铂类药物奈达铂、卡铂，第三代铂类药物洛铂、奥沙利铂等相继用于临床治疗。铂类药物具有相似的抗肿瘤作用机制，他们主要是通过与DNA碱基中的G、A以共价键结合（Pt-GG和Pt-AG）形成DNA[Pt(II)A2]加合物，并由此与DNA形成链内、链间交叉连接，从而阻止DNA解旋解链以及转录、复制过程，最终诱导肿瘤细胞凋亡。其中，顺铂、卡铂腹腔化疗不仅能提高腹腔及门静脉的药物浓度，而且还在腹膜组织和癌组织内有一定聚积性，对于杀灭腹腔亚临床病灶、改善临床分期、控制医源性转移、提高治愈率发挥重要作用。第3代铂类抗肿瘤药物洛铂为乳酸合铂，水中溶解度大，稳定性好，其抗癌谱与顺铂相似，抗癌活性与顺铂相当、较卡铂更强。此外，洛铂没有明显肾毒性、耳毒性、神经毒性，消化道毒性也较轻，且与其他铂类药品无交叉耐药性，理论上更适合腹腔化疗。大量研究表明，铂类药物术中腹腔化疗并不增加术后并发症的发生，亦不影响肠道功能的正常恢复，同时也没有明显的化疗药物的毒副反应，具有良好的安全性和可行性。因此，洛铂为代表的铂类药物是结直肠癌腹腔化疗的有效药。
5-Fu是一种具有广谱作用的抗肿瘤药物。作用于胸苷酸合成酶嘧啶结合部位，5-Fu在给药后可在集体内部获得催化，继而生成具有生物学活性的5-Fu脱氧核苷酸，可与脱氧胸苷酸合成酶发生有机结合，对脱氧胸苷酸向脱氧鸟苷酸转变这一重要的DNA复制过程发挥强烈的抑制作用；另外，作为5-Fu的主要代谢产物，三磷酸Fu核苷对RNA及相关蛋白的合成均能起到干扰效果，这也是其能对肿瘤细胞的生长增殖具有抑制作用的重要原因。在有效性方面，有研究证实腹腔内注入5-Fu可有效地杀伤腹膜表面的微小病灶，术中使用缓释型氟尿嘧啶可显著提高2年生存期，降低2年复发率，年在AnnSurg发表的一份多中心随机对照研究显示，术后早期腹腔内每天反复使用非缓释型氟尿嘧啶可以明显改善结肠癌患者术后的预后，对于II期结肠癌、能够全部完成术中和术后早期连续非缓释型氟尿嘧啶腹腔内化疗患者可显著提高术后5年生存率、减低局部复发率。在安全性方面，相关研究显示，5-Fu缓释剂被植入后，其代谢主要发生在肿瘤内部，而不能大量进入到血液循环中，故一般不会对正常组织产生较大损伤，相应的毒副反应也均在可耐受范围之内，且5-Fu腹腔化疗不影响结肠吻合口的愈合。虽然目前还缺乏多中心随机对照临床研究的高级别证据，但是我国已有累计数万例的缓释型氟尿嘧啶术中腹腔内缓释化疗使用经验，这与我国拥有自主研发的氟尿嘧啶的缓释剂——中人氟安密切相关，其在术中可多点放置瘤床、术野和腹腔内等癌细胞易脱落种植和转移的部位，在高分子骨架和膜层技术的双重控制下缓慢释放，可长时间地维持有效浓度。我国最近的一项荟萃分析发现，结直肠癌根治术中使用缓释型氟尿嘧啶可显著提高2年生存期、降低2年复发率；术中使用缓释型氟尿嘧啶并不明显增加术后并发症的发生率。
紫杉类药物可直接与微管蛋白发生效应，阻滞微观管解聚，稳定微管，抑制有丝分裂，诱发细胞死亡，在乳腺癌、卵巢细胞癌以及非小细胞肺癌等治疗中具有应用价值与意义。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，为非水溶性、高分子量化合物，难以被血管吸收，于腹腔内滞留时间较长，能杀灭癌细胞，在一定条件下，可结合粒细胞集落刺激因子，对血小板与血红蛋白的影响相对较小。
雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性抑制胸腺酸合成酶的合成，从而导致DNA断裂和细胞凋亡，其与5-Fu作用于该酶的不同部位，其抑瘤活性更高。进展期胃肠道肿瘤术中使用雷替曲塞腹腔灌注化疗，操作简便，具有良好的耐受性和安全性，并不增加术后严重不良反应和毒副作用。虽然雷替曲塞腹腔灌注对于晚期肿瘤有良好的治疗效果，但其引起的骨髓抑制也会给患者带来一系列潜在并发症，一旦产生，应及时采取保护性隔离，给予切实有效的基础护理，加强病情观察，预防和处理相关并发症，同时提升白细胞、血小板，使患者安全度过严重骨髓抑制期。
丝裂霉素由链霉菌提取，化学结构具有苯醌、乙酰亚胺基及氨甲酰三个活性基团，作用与烷化剂相似，与DNA链形成交联，抑制DNA复制，对RNA也有抑制作用，属细胞周期非特异性药物。其对胃肠道肿瘤具有很强的杀伤作用，但它在体内代谢非常迅速，可以纤维蛋白凝胶等作为缓释载体，以降低其在外周血中的浓度，提高化疗效果、减轻化疗毒副反应。
五、腹腔化疗适应证与禁忌证
建议对于进展期有高危复发风险的结直肠癌患者，特别是肿瘤侵及浆膜或周围临近组织或器官者、有淋巴结转移者、有癌性腹水或腹腔冲洗液细胞学检查游离癌细胞为阳性或可疑阳性者、腹腔冲洗液CEA等微转移分子标志物阳性或可疑阳性者、术中瘤体被过度挤压或瘤体破裂者等可接受腹腔化疗。
对于有肿瘤穿孔伴有弥漫性腹膜炎患者、肠梗阻患者、有严重的贫血或出血倾向者、低蛋白血症等慎用术中腹腔化疗。
六、腹腔化疗不良反应的发生及处理
腹腔化疗不良反应主要包括骨髓抑制、胃肠道反应、腹膜炎、吻合口漏、肠梗阻、腹痛腹胀等，主要由化疗药物引起。其中，最常见的腹胀腹痛，但常为暂时性，必要时可予药物对症治疗。严格掌握腹腔化疗的适应证和禁忌证是减少术后并发症的重要举措。
七、腹腔化疗的规范流程
在完成手术操作、腹腔冲洗后，在腹腔内撒播使用洛铂、缓释型氟尿嘧啶等化疗药物时，不同剂型化疗药物应用方法有所不同。
对于液体剂型灌注化疗药物，如洛铂，可在手术结束时将溶解洛铂的～0ml的灌洗液（洛铂浓度配成mg/L，依据溶液量，洛铂总剂量为60～mg）注入盆腹腔中，并夹闭引流管防止灌洗液流出。手术结束6小时后打开引流管，将灌洗液引出。
对于固体剂型，如中人氟安（推荐剂量为～mg）等，腹膜返折以上结直肠癌患者，可多点放置在瘤床、肠系膜、盆腔和后腹膜表面等部位，腹膜返折以下直肠癌患者，可多点放置在骶前、侧盆壁、肠系膜和后腹膜表面等部位。术中应多点放置，使药物多点固定分布在腹腔及其相应部位。应避免在腹部切口和会阴部切口下放置药物，避免在脉络化的血管表面放置药物，避免各种形式的单点集中给药，尤其是血管旁集中给药，在吻合口旁一般不推荐撒播药物。
八、恶性腹水与体腔肿瘤控制技术
恶性腹水是由各种恶性肿瘤引起的腹水，预后差，平均生存期约20周，但原发病灶不同，预后有差异，以胃肠道来源的恶性腹水最差,生存期仅12-20周，既往的治疗主要为利尿和反复大量的腹腔穿刺放液。淋巴管阻塞被认为是恶性腹水形成的主要病理生理机制。新近研究表明，免疫调节、血管通透性因子和基质金属蛋白酶也在腹水形成的病理生理机制中起重要作用。这些新的观点为恶性腹水的诊断、临床治疗提供了新的针对性强的思路。预计针对这些介质的干预将会成为未来恶性腹水治疗的战略性手段。
1.恶性腹水形成的病理生理机制的新观点
早期研究认为恶性腹水形成原因：
(1)膈下淋巴管被肿瘤细胞阻塞,增加淋巴液流体静压,使淋巴回流受阻,从而导致水和蛋白吸收减少,潴留于腹腔；
(2)肿瘤侵袭腹膜和肠壁，使血管内皮细胞受损，增加血管通透性，血液中大分子物质渗出；
(3)低蛋白血症的血浆胶体渗透压降低，可以加重腹水产生，大量腹水引起循环血量减少，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致水钠潴留。但是,这些并不能解释全部肿瘤患者腹水形成的原因。目前认为，恶性腹水的形成还有其他因素的参与。免疫调节剂如白介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素-A(IFN-A)等以及诱导血管通透性的因子如血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶(MAPS)在恶性腹水的形成中起重要作用。其中基质金属蛋白酶还可通过释放VECF导致腹水形成。
2.恶性腹水的常规治疗
恶性腹水的治疗是临床上一个异常困难的问题。常规治疗主要为利尿、限盐、腹腔穿刺术和腔静脉吻合术(PVS),然而每一种治疗方法都有其缺点。
(1)利尿剂治疗:利尿剂对恶性腹水一般疗效差，文献报道的有效率仅约44%。其是否有效可能与患者血浆肾素/醛固酮水平有关,血浆肾素/醛固酮高的患者对利尿剂治疗可能有效;反之，则无效的可能性大。
(2)腹腔穿刺放液：腹腔穿刺放液操作简便、症状缓解快,仍为临床基本治疗手段,但多需反复进行。反复大量腹穿放液有引起有效循环血量降低、低钠血症、肾功能障碍和低白蛋白症等并发症的危险。
(3)腹腔静脉分流术:对反复腹穿放液仍不能控制症状的患者,可考虑行腹腔静脉分流术，但不适合伴有凝血机制障碍、肝功能衰竭、近期或正合并感染、包裹性腹水、腹膜假性黏液瘤以及血性腹水、腹水蛋白浓度45g/L的患者，对腹水细胞学阳性或伴有心衰的患者为相对禁忌。对腹水胃肠道来源的患者,因预后极差,也多不主张应用。
(4)腹腔置管引流术：该法极少引起电解质紊乱，无癌细胞转移和凝血机制障碍的危险，且引流管不易阻塞，较为安全、简便、有效,但可并发腹腔感染和症状性低血压。
(5)腹腔内化疗：由于注入腹腔的药物通过门静脉吸收入肝代谢，故进入体循环的量少，引起全身的毒副反应也小。腹腔内化疗可抑制或杀灭播散的癌细胞，对已形成的实体瘤,由于受表面纤维组织的影响，药物渗透力弱，治疗效果较差。可用于腹腔内化疗的药物众多，但就哪种药物对哪种肿瘤引起的恶性腹水最为有效以及最适给药剂量、给药间隔均缺乏大样本、随机对照研究。
(6)腹腔内放射性同位素治疗：文献报道,用放射性同位素腹腔内注射治疗恶性腹水的有效率为41%-54%，对卵巢癌引起的恶性腹水可达85%，治疗后有些患者腹水消退，最长可保持6个月，且毒副反应较小。
3.恶性腹水的肿瘤体腔控制技术
值得欣慰的是，学科的进步对这一问题的认识逐渐发生转变，体腔转移癌不再被一概被认为是癌广范转移的表现，而是一种区域性癌转移；对于经选择的病人，积极、适宜地治疗不但能控制病情进展，而且还有可能达到较好的临床疗效。
河南医院邓运宗主任应用独特的肿瘤体腔控制技术，有机融合中医特色疗法--养正逐水法的优势，形成疗效突出的癌性胸腹水综合治疗方案，极大减轻病人痛苦、提高病人生活质量、延长生存时间；
癌性胸腹水综合治疗方案是以高精度体腔持续循环热灌注治疗系统作为主要治疗途径，配合相关辅助治疗设施与治疗手段，将中医和中西医结合特色治疗措施有机融合，腔镜技术、腔内治疗、微创介入治疗与中西医结合内科综合治疗实践与方法相结合，形成以体腔内治疗控制肿瘤侵犯区域和相关症状，全身治疗以提升功能状态的肿瘤综合治疗模式。癌性胸腹水综合治疗方案提高了体腔内药物的药效学，拓展了现有药物的应用范围；如化疗药物、中药在腹腔内应用有独特的药代学特点，温热与药物的协同作用使其对癌细胞的杀伤能力增强50-倍甚至更高，显著提高了现有药物的治疗指数，降低药物毒副作用；该疗法能够激发机体与体腔内的免疫功能，产生特异性免疫反应，不论对原发灶还是转移灶均能产生免疫刺激，导致局部或远处病灶的消亡。正是以上独特机制，实现了该技术腔内治疗的高效性和疗效持久性。
癌性胸腹水综合治疗方案的治疗效果可达到90%以上。
癌性胸腹水综合治疗方案最大优势体现在利用多重抗肿瘤机制对肿瘤及侵犯区域进行有效控制的同时，最大限度发挥中西医结合内科支持治疗的优势，激发机体抗肿瘤免疫机能，改善全身功能状态与预后，是肿瘤综合治疗的一种新模式。
九、腹腔化疗的监测指标和疗效指标
主观指标：主要有恶心、呕吐等消化道反应、肠梗阻、切口感染、腹腔出血、吻合口漏等。术后观察不但要观察恶心、呕吐等消化道反应，同时还应观察有无出血、吻合口漏、切口感染和愈合状况、盆腹腔脓肿和肠道功能恢复状况等指标。
客观指标：术后5天内，需每隔1天做血细胞分析（RBC、WBC、Hb、PLT）、肝功能（ALB、TBI、ALT、AST）、肾功能（BUN、Cr）等检查。
近期疗效指标：主要为患者体能、肠道功能恢复、心肺功能及安全性等。
远期疗效指标：主要为术后腹腔种植转移，以及其他部位复发转移、生存期等指标。
十、腹膜转移的诊断及腹膜化疗的疗效评价方法
结直肠癌腹膜转移的诊断主要通过术中探查、影像学检查（腹部增强CT或MRI等）、病理活检及腹水细胞学检查等进行确诊。
腹膜化疗的疗效评价一般为腹膜种植转移率、无腹膜复发生存期、无复发生存期等。
十一、展望
腹腔化疗目前被认为是一种高选择的区域化疗，结直肠癌根治术过程中进行腹腔化疗不会增加对肝肾功能损伤、骨髓造血功能抑制及术后并发症等不良反应，且术中化疗耗时少，副作用小，也不影响术后恢复，不会延迟后续治疗安排，对结直肠癌是一种有效的治疗方法。目前关于腹腔灌注化疗的临床试验较少且随访时间较短，因此还需进一步开展大样本量的前瞻性、随机对照、多中心临床研究来明确术中腹腔化疗在结直肠癌治疗中的作用。
癌性肠梗阻专科针对癌性肠梗阻发病率高、治疗方案选择困难、预后差等临床现状，为切实解决癌性肠梗阻患者面临痛苦，河南中医院在国内率先设置“癌性肠梗阻专科”，填补了国内癌性肠梗阻多学科融合精准治疗的空白。
癌性肠梗阻异质性极大，患者临床获益的大小，取决于高度个体化综合治疗方案的设计与实施。而最佳的癌性肠梗阻个体化治疗方案会与时俱进，伴随着微创技术、影像技术、中医中药等诊疗新技术的进展以及多学科协同创新工作模式的推进，治疗效果会伴随多学科医师技能与知识的不断更新而显著提高。为此，医院组建由影像科、外科、肛肠科、微创介入科、消化科、营养科、肿瘤科、中医、针灸等专家参与的癌性肠梗阻MDT团队，会诊地点设置于5号楼5楼。
癌性肠梗阻专科集临床、教学、科研为一体，拥有丰富成功经验的肿瘤中西医结合医疗专家团队，医护人员25人，高级职称5人，中级职称5人，护理人员15人，配备先进诊疗设备。
河南中医院在“肿瘤舒适医疗”原则指导下，提出并长期实施针对癌性肠梗阻特色诊疗技术“柔性融合诊疗技术”：
其主要内容涵盖肠梗阻基础治疗、中医药特色治疗、柔性与体腔肿瘤控制技术，以及相关技术高度个体化综合治疗方案的设计与有机融合。
[柔性融合诊疗技术]临床诊疗策略为：
医院中设置
癌性肠梗阻专科
舒适医疗承载了中晚期肿瘤病人期待，它应用核心技术MCLON，让病人接受合理、适宜、适度、有效的治疗，达到身心灵的平衡，获取治疗获益与治疗舒适度的最大化。
河南中医院
邓运宗肿瘤舒适医疗团队
提出并实施舒适医疗策略
实现了最小创伤化控制肿瘤
和病人整体最大化获益的统一
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