肿瘤进化的表现
作者及来源
张百红,岳红云.
国际肿瘤学杂志,,43(9):-.
摘要
肿瘤进化是肿瘤细胞选择、竞争和扩增的过程，表现为肿瘤的印记、异质、抵抗、转化和适应等方面。肿瘤进化使肿瘤在各种压力下能够存活。理解肿瘤进化史将为精准治疗的实现提供理论指导。
肿瘤本身就是一部进化史，单细胞测序可研究肿瘤的进化过程。Navin等分析了一个多基因组肿瘤的个单细胞，发现3个克隆亚群形成了随后整个肿瘤的克隆扩增。肿瘤生长可能被一小群亚细胞克隆驱动，带动一个瘤体内所有细胞的快速增殖，这群获得竞争优势的细胞群最终使肿瘤"决堤"。Tomasetti等通过全基因组测序研究相同肿瘤类型不同患者群的随机突变率，发现仅需要3次驱动基因的突变就能形成肺癌和结直肠癌。Wang等研究发现，非整倍体重排发生在肿瘤进化的早期，而当肿瘤快速增大时却保持相对稳定。相反，点突变缓慢推动肿瘤进化并形成多克隆肿瘤。肿瘤细胞通过新的突变而进化，肿瘤的进化史包括肿瘤的印记、异质、抵抗、转化和适应等方面。
1 肿瘤的印记肿瘤仍保存正常细胞或起始细胞状态的印记是进化的重要标志。一个哺乳动物小分子RNA家族的新成员——piRNA(piwi-interactingnucleotide)可以识别外来"基因"并永久沉默。表观遗传记忆改变者不能识别"外来基因"，使病毒等外来基因融入人体基因组并多代相传。同样，表观遗传记忆改变者也可使肿瘤相关基因代代相传，成为肿瘤复发转移的记忆。基因图谱分析也支持肿瘤转移潜能是肿瘤的内在特质，这种遗传特质即使在肿瘤消除后其癌周的正常组织依然存在，这可能构成了肿瘤的基础印记，也是肿瘤进化的体现。播散肿瘤细胞在转移前也呈现基因组异质性，然而它随着选择性克隆扩增而异质性减少，提示其仍保存有最初肿瘤的遗传特质。这些肿瘤的印记使肿瘤在代代相传过程中存活能量越来越强。
2 肿瘤的异质人类肿瘤的异质反映了肿瘤的进化。人类肿瘤形成早期究竟发生了什么仍然是未解之谜。Sottoriva等提出"大爆炸"模型，认为肿瘤早期快速膨胀生长，产生多个非选择的异质亚克隆。一些肿瘤显然"天生就是坏的"，早期的亚克隆已呈现恶性潜能。最新研究发现，当大部分乳腺癌患者呈现共同的驱动基因突变，仍有1/3乳腺癌患者缺乏共同驱动基因突变，提示乳腺癌早期克隆变异。当然，肿瘤的异质性也是肿瘤在不同压力下克隆进化的结果，如化疗可能促进某些微小或休眠的细胞克隆占优势。多种自然选择压力使肿瘤在达尔文式选择过程中发生有利于自身生长和增殖的适应性改变。因此，同一肿瘤内不同肿瘤细胞的表型和功能异质性是遗传变化、环境差异和细胞特性改变的结果。一些肿瘤中还包含不同肿瘤亚群，如致瘤的肿瘤干细胞(cancerstemcell，CSC)可分化而失去致瘤特性。肿瘤细胞异质性的维持依赖亚克隆的相互协作。Cleary等应用乳腺癌小鼠模型分析显示，克隆间的相互协作对肿瘤的维持至关重要。肿瘤异质性使肿瘤细胞能够适应宿主微环境而生存。
3 肿瘤的抵抗肿瘤抵抗是肿瘤进化的结果，其表现为耐药克隆、新恶性表型细胞和CSC的出现。肿瘤通过反复的克隆扩增、遗传变异和克隆选择而逐渐进化，虽然治疗可能消灭肿瘤克隆和摧毁它们的"巢"，但也会产生一个选择压力导致耐药克隆的形成。肿瘤在时空上的进化遵循达尔文的进化论。显然肿瘤进化也受到包括治疗在内的选择性压力的影响。例如，PI3Kα抑制剂可使人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphataseandtensinhomologdeleted，PTEN)表型改变而导致临床耐药。Juric等研究了1例PIK3CA基因突变型转移性乳腺癌的基因进化过程，患者接受PI3Kα抑制剂BYL治疗，在获得持续的临床反应后最终对BYL耐药，发生肺转移而死亡。快速从患者的转移灶取活检并基因测序发现，与治疗前肿瘤灶比较，14个转移灶都有PTEN拷贝数缺失和基因突变，导致PTEN表达缺失。重要的是，肿瘤中增殖最快的细胞亚群并非驱动肿瘤生长的亚群，产生新恶性表型的细胞才可能是实施精准治疗的靶标。CSC是肿瘤的根源、转移的种子和耐药的源泉，其形成是肿瘤进化史上的大事件。
4 肿瘤的转化基因损伤所引起的基因组不稳定性可以导致普通肿瘤细胞变成干细胞样肿瘤细胞。Shien等研究了EGFR突变肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的分子和细胞图谱，研究显示EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的亚克隆细胞株不仅呈现上皮间质转化特征，也获得干细胞样特性。对拉帕替尼耐受的乳腺癌患者中干细胞比例增加，进一步研究发现转录因子ZEB1能将非侵袭性的基底乳腺癌细胞转化为高度恶性的CSC。Warburg效应显示肿瘤细胞的能量代谢与原核细胞相似而与真核细胞不同。内共生理论认为，真核细胞由原核细胞进化而来，远古的原核细胞摄取了线粒体(古代需氧菌)后依赖氧化磷酸化而不是糖酵解来提供能量。这种改变的能量代谢似乎提示，肿瘤细胞的存活方式是从真核细胞到原核细胞的逆进化而获得。微环境中的脂肪细胞通过分泌炎性因子和蛋白酶吸引肿瘤细胞，肿瘤细胞反过来诱导脂肪细胞代谢变化，获得游离脂肪酸为肿瘤增殖提供能量。肿瘤细胞转变为干细胞及肿瘤能量代谢的转化使肿瘤更易适应环境和存活，也是肿瘤进化的表现之一。
5 肿瘤适应肿瘤的形成涉及肿瘤细胞和胞外基质、肿瘤血管、免疫细胞的复合进化。肿瘤生长并最终转移并不仅仅由肿瘤细胞的基因突变决定，也受肿瘤细胞对微环境的适应的影响，这种适应使肿瘤成为一个独立的器官而非转化细胞构成的包块。Villar等通过研究20种哺乳动物肝脏中乙酰化H3K27和三甲基H3K4基因的启动子和增强子进化过程发现，增强子的快速进化是哺乳动物基因组的普遍特征，大多数进化的增强子来源于祖先DNA适应，而不是重复序列的谱系扩增。增强子进化证明了基因选择和基因适应的存在。
肿瘤适应表现为肿瘤细胞即使在缺氧、酸性微环境、治疗等压力下也能存活。当肿瘤细胞增大至一定体积、氧气不能弥散至肿瘤中心时，缺氧状态可能发生，这时肿瘤细胞启动适应性机制，包括诱导生化反应、代谢重构、招募特殊细胞类型以及细胞选择等。重要的是，这些受微小RNA平衡调控的适应性变化可以重塑血管巢来选择CSC。抗血管生成治疗引起的缺氧作为细胞保护的适应性反应诱导肿瘤细胞自噬，促进肿瘤细胞存活并增强治疗抵抗。研究发现，缺氧诱导的自噬依赖于缺氧诱导因子1α/腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，自噬抑制剂可使缺氧细胞从自噬转化为凋亡。基因分析显示酸性条件下的肿瘤细胞表达自噬相关基因ATG5和BNIP3，提示自噬是肿瘤细胞在酸性微环境下存活的适应机制。肿瘤细胞对靶向药物的早期适应性变化可能是肿瘤在治疗压力下存活的关键。一些抗癌药物可能增加活性氧和抗氧化酶数量，从而引起细胞适应，导致治疗耐受。另外，Sinnott等认为，肿瘤进化可以筛选适合的有丝分裂检查点，即使染色体分裂错误，也能促进肿瘤细胞存活。
6 结语
肿瘤进化是肿瘤细胞选择、竞争和适应的过程。deBruin等通过对7例NSCLC的25个样本进行基因测序找到了"进化树"的证据，克隆变异前后有多个驱动基因的激活。肿瘤进展是"体细胞进化"的过程，达尔文进化论的核心是环境选择适宜物种。Gillies和Gatenby认为有氧糖酵解可产生高乳酸和胞外酸性微环境，促进肿瘤进展。细胞竞争是一种普遍存在的生物现象，指更能适应环境的"获胜细胞"可以消除"失败细胞"。"获胜细胞"克隆增殖并扩展至周围正常上皮细胞，促进累积突变和肿瘤进化。肿瘤进化史就是肿瘤由小变大、由弱变强的发展史。
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