用外泌体来ldquo窥视rdquo

用外泌体来“窥视”

恶性肿瘤细胞

王宇MD

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科学医院西区

合肥

外泌体（Exosomes）是正常细胞和肿瘤细胞分泌的一类囊泡结构，在最初发现的时候被认为是无效细胞排泄物。然而，随着研究的深入越来越多的证据证明，肿瘤细胞分泌大量的外泌体。人体内皮细胞、免疫细胞、血小板、平滑肌细胞等及体液均分泌外泌体。外泌体通过携带的蛋白质、核酸、脂类等来调节受体细胞的生物学活性。外泌体介导的细胞间通讯方式包括：与靶细胞膜蛋白结合，激活靶细胞细胞内信号通路；细胞外基质中外泌体膜蛋白被蛋白酶剪切，剪切的碎片作为配体与细胞膜上的受体结合，激活细胞内的信号通路；与靶细胞膜直接融合，非选择性的释放其所含的蛋白质、mRNA以及microRNA。

预测预后的分子标记在肿瘤细胞的外泌体中包含丰富的蛋白质、核酸和脂质，这些物质可以作为分子标记预测肿瘤患者的预后。HannafonBN等分析了乳腺癌细胞系外泌体、乳腺癌患者血清外泌体和乳腺癌PDX裸鼠血清外泌体中microRNA的表达谱，证实含有大量的小RNA的肿瘤外泌体可以分泌到患者血液循环中，并能作为一种潜在的分子标记；有研究发现，食管鳞癌患者血清外泌体的数量明显高于正常人群，并且血清外泌体的含量可作为独立因素预测食管鳞癌患者的预后。

阻止宿主针对肿瘤的免疫应答反应肿瘤细胞的外泌体可以在供体和受体细胞间传递转移、免疫应答、耐药等多种功能：纤维肉瘤细胞来源的外泌体可以改变受体细胞的变形运动能力和趋化能力，进而调控受体细胞转移能力，抑制外泌体分泌可以抑制这种功能；胰腺癌外泌体中的CD97含量升高可以促进靶细胞增殖和迁移，这种功能在选择性的敲降CD97后明显削弱；乳腺癌细胞分泌的外泌体可以在肿瘤细胞未到达转移灶之前，通过直接抑制微环境中的T细胞增殖和NK细胞的细胞毒作用，达到抑制抗肿瘤免疫的作用。有人检测头颈部鳞状细胞癌患者血清外泌体中PD-L1的水平与疾病中免疫抑制的相关性，发现只有PD-L1外泌体的丰度与疾病的免疫抑制相关，而游离的sPD-L1和外泌体PD-1与疾病的免疫抑制关系不大。研究人员发现，肿瘤细胞能够通过分泌大量外泌体抑制宿主固有免疫，肿瘤细胞外泌体大量含有并能传递活化型的EGFR抑制宿主细胞一型干扰素的产生。高度活化的EGFR能引起MEKK2活化、IRF3的Ser的磷酸化和与之偶联的Lys77发生K33-链连接的泛素化，破坏IRF3的核定位功能因而抑制一型干扰素的产生。

化疗耐药的“帮凶”肿瘤细胞通过外泌体的形式发挥化疗耐受的功能表现在多个方面：近年来的研究发现，肿瘤细胞可以通过外泌体将化疗药物排除胞外、降低细胞内药物浓度，进而削弱了化疗药物疗效，当肿瘤细胞外泌体的分泌收到抑制时可以逆转其原发性的化疗耐受。化疗耐受的肿瘤细胞亦可以通过分泌外泌体，将耐药关键分子传递给化疗敏感细胞，引起受体细胞的继发性耐药。有报道指出，阿霉素耐药的乳腺癌和骨肉瘤细胞分泌的外泌体中包含MDR-1基因及其产物P-gp，化疗敏感的细胞株吸收外泌体后获得了阿霉素耐药。同时，外泌体传递化疗耐受的功能存在一定的普遍性：来源于阿霉素和多西他赛耐药株的外泌体都可以有效的传递化疗耐受，并且来自不同耐药株的外泌体内容物有一定程度的相似；一种吉西他滨耐药的胰腺癌细胞来源外泌体可以将化疗耐受特性传递给两种不同的受体细胞。

总之，外泌体的功能取决于其所来源的细胞类型，其可参与到机体免疫应答、抗原提呈、细胞迁移、细胞分化、肿瘤侵袭等方面。研究表明，肿瘤来源的外泌体参与到肿瘤细胞与基底细胞的遗传信息的交换，从而导致大量新生血管的生成，促进了肿瘤的生长与侵袭。来自肿瘤细胞的外泌体miRNAs是肿瘤环境中肿瘤--间质相互沟通重要的新兴介质。

王宇医学博士年8月加盟中国科学医院西区，从事肿瘤内科及营养代谢临床、科研和教学工作。

附：肿瘤营养与代谢治疗科

中国科学医院西区（即，医院）年元月，组建起国内首支专业诊治肿瘤营养不良的整建制临床团队-----肿瘤营养与代谢治疗科。以肿瘤内科医护为团队主体，增设临床营养医师、临床营养师、公共营养师、临床药师的技术岗位。在医院领导大力支持下和兄弟科室帮助下，现已完成肿瘤内科学与临床营养学两学科的有机融合，为肿瘤营养不良患者的诊治在国内树立了一种学科建设的新模式。业务范围：肿瘤营养代谢诊断；营养不良患者抗肿瘤药物治疗（包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等）；肿瘤代谢营养治疗；癌性恶液质逆转治疗；治疗胃肠功能障碍；癌性肠梗阻内科诊治；上消化道癌性梗阻的内科诊治等。

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