溶瘤病毒肿瘤治疗进展和投资方向初探

文

曹锋，华医资本创始合伙人，博士，拥有丰富的医药领域知识和医药品牌的管理营销经验，成功管理10多个品牌营销，现在主要研究方向集中在国内外新兴医疗技术市场转化。基于专业的视野和严密的医疗投资逻辑，投资了众多医疗项目。

年，一名被狗咬伤的女士向医生求救，要求医生为自己接种狂犬疫苗。在随后的复查中，医生发现原本存在于女子体内的子宫颈瘤大幅缩小了。溶瘤病毒治疗肿瘤的概念在此偶发的事件中被提出。

年，运用血清中提取的肝炎病毒，人们成功地治愈了22例淋巴瘤患者。年到年，大量临床试验对一些野生型或减毒溶瘤病毒株（如西尼罗河病毒、肝炎病毒、黄热病毒、腺病毒等）进行了验证，由于当时技术条件的限制，试验结果非常不理想。

但是，人们对溶瘤病毒治疗肿瘤的探索一直没有停止。

市场动态

临床试验和对溶瘤病毒机制的探索发现，溶瘤病毒可能存在3种治疗癌症的机制。

第一，溶瘤病毒直接杀伤肿瘤细胞。

第二，溶瘤病毒改善肿瘤的免疫微环境，激发人体的抗肿瘤免疫。因为溶瘤病毒除了能特异性靶向溶解肿瘤细胞外，还能通过上调炎症因子，释放肿瘤抗原来促进人体抗肿瘤免疫应答，也就是经常说的“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。

第三，溶瘤病毒作为一个基因治疗的平台，使肿瘤细胞内源性表达抗肿瘤药物。

截至年，两种基因改造治疗性溶瘤病毒株获得上市批准。

年，用于治疗黑色素瘤的腺病毒安柯瑞（H）获中国上市批准。

安进（Amgen）公司的T-VEC（Talimogenelaherparepvec，商品名Imlygic）首先于年10月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，随后分别于年1月和年5月获得欧洲和澳大利亚的上市许可。

年，溶瘤病毒领域的几次重大收购再次引发热度。

年5月，美国强生公司斥资10亿美元收购生物制药公司BeneVirBiopharm。年7月，天津天士力公司斥资万美元与法国生物公司Transgene合作，涉及的T和T两种免疫治疗药物由ransgene-Tasly合资公司在中国开发。

T是下一代溶瘤免疫疗法，基于T中集成的转基因专利套件，被设计用于诱导癌细胞的分解（溶瘤作用）并允许在肿瘤中局部产生氟尿嘧啶（5-FU）。年9月，勃林格殷格翰公司收购奥地利的溶瘤病毒公司Viraltherapeutics。

溶瘤病毒的局限性

值得注意的是，目前溶瘤病毒治疗肿瘤在给药方式、靶向性、溶瘤效力和人体免疫中和等方面存在一定的局限性。已上市的溶瘤病毒T-VEC销售情况并不乐观。根据安进公司年的财务报表数据，T-VEC的全球销售额在万美元左右。

●给药方式

现阶段溶瘤病毒的给药方式大多是以瘤内注射为主，瘤内注射在效果上可以防止病毒在体内运输中遭受人抗体的中和，保证溶瘤病毒安全到达病灶位点。

但是，其缺点也非常明显，一些位置较为隐蔽的肿瘤位点很难进行肿瘤内给药，如脑癌。而且，瘤内注射在临床操作上也不够便捷，普通护士无法进行瘤内注射操作，推广遇到的障碍较多。

●靶向性

每种病毒在增强靶向性上都有自己的方式，如腺病毒E1B位点的敲除。但是，对于一些病毒的系统给药试验中，靶向性不强导致的不良反应依然十分常见，如使用T-VEC后的皮疹。因此，增强靶向性是系统给药的必要条件。

●溶瘤效力和人体免疫中和

现阶段的溶瘤病毒大多数是减毒病毒框架，如已上市的T-VEC敲除了复制调控基因ICP27，这使得病毒的复制效率和溶瘤效率下降。

在减毒病毒溶瘤释放之后，机体自身免疫系统会比较容易地清除这些减毒病毒，从而无法达到相应的溶瘤效果。

另外，广泛使用的免疫调控因子粒细胞巨噬细胞集落因子（GM-CSF）临床效果不佳。因此，如何解决人体的抗病毒免疫而激发抗肿瘤免疫是现阶段溶瘤病毒最大的难题。

未来趋势分析

溶瘤病毒在未来发展的趋势有几个主要方向：更加便捷、有效的给药方式的开发；溶瘤病毒联合其他肿瘤疗法的开发；基因工程病毒，通过基因编辑为病毒“武装”多个细胞毒性或免疫调控基因。

●给药方式

在给药方式上，由于静脉注射操作简便，能更容易到达隐蔽的肿瘤位点，将是溶瘤病毒应用的主流方向。

但是，系统给药对溶瘤病毒本身的要求也更高，因此对溶瘤病毒静脉注射的研究探索也很多。例如，加拿大公司OncolyticsBiotech的病毒性疗法Reolysin利用的呼肠孤病毒在静脉注射之后，会利用血细胞躲避血清中的抗体中和作用。

另外，可以利用纳米材料、病毒衣壳改造等方式对病毒进行改造来躲避给药时遇到的免疫系统攻击，比如修饰腺病毒的衣壳蛋白降低其抗原性。

●基因工程病毒

FDA临床审批的数据显示，目前例公开的临床试验中，腺病毒32例，疱疹病毒24例，牛痘病毒20例，呼肠孤病毒19例，柯萨奇病毒12例，其他病毒17例。

其他病毒包括骨髓灰质炎病毒5例，新城疫病毒2例，麻疹病毒6例，细小病毒2例，猪塞内加谷病毒2例。其中，可进行基因工程病毒株的研究达到35例，占据很大一部分。

在临床案例中，腺病毒、牛痘病毒、单纯疱疹病毒占大多数。究其原因，首先是这三种病毒能进行大片段的基因改造，有更加广阔的提升空间；其次是基因工程病毒经常作为基因载体，研究得较为透彻，更加容易控制效果。

野生型病毒改造无法如此直接，而基因工程病毒能通过不同的位点修饰分别提高自身效力、靶向性及促发免疫系统的能力。

●免疫因子编辑

除了溶瘤效力之外，影响溶瘤病毒疗效的因素在于人体的抗病毒免疫限制。加入免疫调控因子是为了将人体的抗病毒免疫转化成抗肿瘤免疫。

临床研发最久并在大范围应用中加入了溶瘤病毒的粒细胞巨噬细胞集落因子（GM-CSF），已被临床证明效果有限。正在研发的携带免疫调控因子的溶瘤病毒，如腺病毒携带IL12、IL-15、IL24，疱疹病毒携带IFN-β、IFN-γ，这些细胞因子在免疫调控机制中发挥着招募免疫细胞的功能，更有溶瘤病毒携带PD-1/PD-L1抑制蛋白基因来改善肿瘤免疫微环境。这些方案是学界探索的方向之一，但需要进一步临床试验的验证。

●联合疗法

综合目前各个癌症领域的临床表现来看，溶瘤病毒治疗存在“新一代溶瘤病毒尚未进入II期和III期临床，老一代溶瘤病毒单药效果不佳”的现象。

因此，众多医药巨头尝试开发协同免疫疗法或联合化疗的联合方案。

究其原因，一是联合用药方案已经成为癌症治疗中的一个趋势；

二是溶瘤病毒本身能够促进肿瘤免疫环境的改善，弥补了现阶段肿瘤免疫疗法的局限性，希望能产生“1+12”的效果。从目前来看，在溶瘤病毒领域有较大突破的往往是联合疗法。