一针到位最新免疫疗法或可根除癌细胞

在抗癌之路中，干扰素基因刺激因子(STING)激动剂辅助疗法一直展现出良好的治疗前景，但尽管在开发新型STING激动剂方面学界屡有进展，但由于这些药剂的低效率和低选择性，其应用前景遭受着不小的挑战。年10月18日，来自罗德岛大学和耶鲁大学的研究人员展示了一种有希望的新疗法——以递送PHLIP-STING激动剂组合来对抗癌症。研究结果表明，只要单剂量的PHLIP-STING激动剂组合就能根除小鼠的结直肠肿瘤，甚至是大型晚期肿瘤。此外，接受治疗的小鼠还对直肠肿瘤细胞产生了持久的免疫力。

PHLIP-STING激动剂，靶向“刺杀”肿瘤细胞

每天，我们的身体里都在进行着一场场战争。病原体、病毒、细菌和变异的细胞试图侵入身体，造成破坏，而免疫系统则负责抵挡细胞大军，保护身体免受感染。免疫系统通常情况下会取胜争，但当涉及到癌症时，则并不总能赢。这是因为狡猾的肿瘤细胞惯于使用“假身份”来欺骗、躲避免疫系统，从而在人体中实现生存和扩散。

揭开肿瘤细胞的“身份骗局”，重新唤醒免疫系统的防御功能的方法有很多，其中一种就是免疫检查点抑制剂疗法。虽然免疫检查点抑制剂的药物已被证明对已出现大量炎症的“热”肿瘤有很好的治疗效果，但对没有炎症的“冷”肿瘤的治疗效果却不尽人意。在这样的背景下，STING(STimulatorofInterferoNGene)激动剂被研究者们发现并开发出来。STING激动剂通过刺激细胞释放干扰素，可以将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，使得肿瘤细胞更易被免疫系统“擒住”。STING激动剂的应用在癌症治疗之路上十分具有前景，但事实证明，将STING激动剂施用于患者也十分具有挑战性。“这些化合物可能会影响健康细胞，说不定治疗效果微小但副作用却巨大。”此次发表最新研究的研究人员之一雷谢特尼亚克说到，“如果有一种方法能使STING激动剂专门针对肿瘤细胞（不仅是癌细胞，而且还有肿瘤内的休眠免疫细胞），就可以大大增加其有效性。”这就是PHLIP的作用。PHLIP是一种肽（一连串的氨基酸），来自于一种能使一些单细胞生物将光转化为能量的膜蛋白。据该研究团队的人员之一恩格尔曼称，众所周知，恶性肿瘤细胞往往是高度酸性的，而PHLIP对酸性环境有特殊的亲和力。“当遇到中性pH值的细胞膜时，PHLIP只会在其表面短暂停留，但如果处于酸性环境中，PHLIP就会折叠成螺旋状，进入细胞膜并停留在那里。”恩格尔曼称。也就是说，由于PHLIP只在高酸性环境中进入细胞，所以利用PHLIP可以只针对肿瘤细胞而不影响健康细胞。该研究团队在发表于《肿瘤学前沿》(FrontiersofOncology)的研究文章中称，他们通过把STING激动剂连接到PHLIP上，延长STING激动剂在血液中的寿命的同时，将STING激动剂直接送至肿瘤细胞中。一旦送达，STING激动剂就会唤醒身体的先天免疫系统来对抗肿瘤细胞。且小鼠实验表明，只需单剂量的PHLIP-STING激动剂组合就能根除小鼠的结直肠肿瘤，甚至是大型晚期肿瘤。此外，接受治疗的小鼠还对肿瘤细胞产生了持久的免疫力。简言之，借助搭乘对酸性环境具有极高亲和力的PHLIP，STING激动剂成功完成了对肿瘤细胞的精准“刺杀”，且一针见效，效力持久。

未经治疗的肿瘤，在荧光染料下显示出高度酸性（左上）；注射PHLIP-STING激动剂后几天的肿瘤，肿瘤基质被破坏，酸性值明显下降（右下）。图源参考文献[2]

一针见效，可实现针对肿瘤微环境的协同治疗

研究过程中，为了测试通过PHLIP进行靶向治疗是否会提高STING激动剂活动的有效性，研究人员给20只患有小结肠肿瘤（立方毫米）的小鼠注射了一次PHLIP-STING激动剂。几天之内，18只小鼠的肿瘤完全消失了。此外，研究小组还对10只患有较大肿瘤（至立方毫米）的小鼠进行了一次注射，最后，7只小鼠的肿瘤都被根除了。作为比较，另外10只患有较大肿瘤小鼠接受了非靶向性STING激动剂的注射，结果显示，尽管肿瘤在短时间内生长速度略有减缓，但所有小鼠的肿瘤仍然存在。值得注意的是，PHLIP-STING激动剂治疗似乎也刺激了小鼠的免疫记忆。60天后，研究人员向之前肿瘤已经根除的18只小鼠体内重新注射结肠癌细胞CT26。观察发现，15只（8%）在40天内保持无瘤记录。与之形成对比的是，所有接受相同剂量的非靶向STING激动剂的小鼠，在20-5天内就再次出现了肿瘤。肿瘤的高根除率与产生的持续性免疫效果令人鼓舞，但同样令人鼓舞的是，PHLIP-STING激动剂似乎还可以针对多种类型的肿瘤细胞。要知道，肿瘤内包含的不仅仅是癌细胞，还含有基质细胞，这种非癌细胞形成了物理和化学屏障，可以保护肿瘤不受人类免疫系统的影响。该研究团队发现，在注射PHLIP-STING激动剂后数小时，肿瘤的基质细胞也出现了明显减少（占所有肿瘤细胞25%的肿瘤基质细胞，其数量减少了98%）。“基质细胞基本上被破坏了，”雷谢特尼亚克说，“我们通过调节肿瘤基质中各种各样的细胞以及癌细胞本身的行为，在多种类型的细胞协同诱导干扰素信号传导，从而治疗整个肿瘤。这就是我们的优势：针对整个肿瘤微环境进行治疗，而不仅仅是某些细胞类型。”当然，在PHLIP-STING激动剂治疗正式施用于人类之前，研究团队还有很多的工作要做。由于基于PHLIP的治疗方法已经被批准用于临床试验，所以该团队正快速推进PHLIP-STING激动剂的研究进程。

STING激动剂，癌症治疗道路上的一根稻草

STING激动剂是先天免疫系统的一部分，也是人体内阻挡细菌和病毒等病原体入侵者的第一道防线，在干扰素（IFN）的产生中具有重要作用。STING被激活时会加快炎症蛋白（干扰素和细胞因子）的生产，从而启动免疫系统，消灭病原体。正如前面所说，免疫检查点抑制剂是重新唤醒免疫系统的防御功能的方法之一，但如果肿瘤附近一开始就没有T细胞，这些药物就不会有任何作用，而激活STING激动剂则可以为T细胞创造成长环境，从而将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。可以说，STING激动剂的发现放大了免疫检查点抑制剂的效用，也让人们看到了先天免疫系统的强大。新思界产业研究中心分析人士表示，STING激动剂在肿瘤、心血管疾病、炎症、自身免疫性疾病等治疗中都展现了出巨大潜力。但是，虽然STING激动剂是我们先天免疫系统中的一部分，但我们自己的DNA通常不会触发STING激动剂，因此，许多天然和合成的STING激动剂被开发出来。自年其被发现以来，BMS公司、默克公司、诺华公司和其他十几家公司纷纷推出能够激活STING的化合物，临床前的STING激动剂项目可能已经产生了价值超二十亿美元的交易。新思界产业研究中心发布的《-年干扰素基因刺激因子（STING）激动剂行业市场深度调研及投资前景预测分析报告》显示，至今全球已有70余条靶向STING激动剂的创新药研发管线，但大多集中在早期研究阶段，进入临床研究阶段的较少。“STING激动剂是一类重要的免疫调节剂，但研究已清楚表明，它们往往不能独立工作，需要以某种方式协同工作，”此次发表最新研究的研究人员之一雷谢特尼亚克说。此项最新研究就是将STING激动剂附着到寻酸分子PHLIP上，利用寻酸分子对肿瘤高酸度环境的适应性，将免疫疗法直接送往肿瘤细胞中，，参与身体的先天免疫反应来对抗肿瘤。在抗癌之路上，关于STING激动剂的研究还会继续，这项最新成果要想真正进入市场，也还有很长的路要走。参考文献[1]

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