宋元林氧感知为了解临床缺氧性疾病和肿

年诺贝尔生理学或医学奖授予WilliamG.Kaelin、Jr.,SirPeterJ.Ratcliffe、GreggL.Semenza三位教授，表彰他们在氧感知的生理与病理生理学领域作出的重要贡献。

历史回顾

年，OttoWarburg发现了线粒体内酶促反应在氧协助下把食物变为能量的机制，获诺贝尔奖；CorneilleHeymans几年后发现化学感受器感知血液中的氧浓度，调控呼吸频率，在年也获得诺贝尔奖。氧的吸收利用贯穿着生命的始终，是生命的基本要素。

氧的吸收与利用

氧对于生命来说至关重要，一定平衡的氧感知和氧摄取对于肌体细胞维持正常的功能不可缺少。出生后第一声啼哭开始，外界氧便经过呼吸系统进入血液循环，维持着氧合功能，排出二氧化碳，与循环系统一起并借助血红蛋白和物理溶解把生命需要的氧运输到各个脏器，包括经有氧代谢三羧酸循环和无氧酵解把丙酮酸变为乳酸产生并产生ATP，ATP用于细胞基本生命活动所需，维持组织细胞正常的代谢。太高和太低的氧供都不符合细胞的生命调控。以前认为只有特殊类型的细胞才能感知氧，如颈动脉窦氧感受器，在缺氧时可以刺激呼吸中枢，现在发现任何细胞都可以感受氧，独立应对着氧的变化。

非瘤细胞氧的感知

在低氧时，可以诱导细胞HIF-1（低氧诱导因子-1）的表达（主要是HIF-1α），而HIF-1可以在转录层面广泛诱导SDF1，PLGF，VEGF，ANGPT1，ANGPT2，PDGFB等因子的表达等，这些因子再作用于受体CXCR4，VEGF-R1，VEGF-R2，TIE2，PDGF-R等，进一步诱导内皮细胞增生，内皮细胞与平滑肌细胞的交互作用，募集骨髓来源的血管生成细胞，最后导致血管生成和血管重构，这个过程对于缺血性心脑血管疾病会产生一定的代偿性获益，因此疾病治疗药物开发时或者抑制脯氨酰羟化酶激活HIF-1，或者提供人工合成的促红素等。但也有例外，急性肺损伤时缺氧导致的VEGF的表达增加，通过增加内皮通透性反而会在一定程度上加重肺水肿。

瘤细胞氧的感知

肿瘤细胞代谢活跃，肿瘤中心部位常常出现低氧，肿瘤细胞在低氧时诱导HIF表达增强促进肿瘤增生，血管增生及重构，是肿瘤转移和复发的标志，因此肿瘤治疗的思路是抑制HIF的产生，VHL（vonHippel–Lindau）蛋白与羟基化的HIF-1α交互作用，诱导HIF-1α的泛素化及蛋白降解。大部分VHL综合症患者往往因为基因突变是杂合的，会导致VHL功能丧失，出现HIF-1α与HIF-2α的增生，促进肿瘤的复发，转移与增生，因此与缺血性心脑血管疾病不同的是，肿瘤的治疗原则是降低HIF-1的表达。

未来研发

PHD-VHL-HIF通路的探索，为了解临床缺氧性疾病和肿瘤性疾病的发生发展提供了新的视角，也为上述疾病的治疗提供了干预的工具。考虑到氧感知和氧的利用在生命活动中的重要性，并与心脑血管疾病和肿瘤性疾病密切相关，因此在信号传导基础上开发针对上述环节的药物治疗氧感知和利用异常有重要的意义。

本文完

编辑：《呼吸界》Jerry

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作者介绍

宋元林

医院呼吸与危重医学科主任，博士生导师。上海市教委特聘教授，东方学者，上海市呼吸病研究所副所长，中华医学会呼吸分会常务委员，上海市呼吸病学会副主任委员，亚太呼吸病学会感染学组组长。Respirology副主编等。