晚期胃肠道恶性肿瘤靶向治疗的研究进展一

针对胃肠道肿瘤驱动基因的分子靶向治疗已成为晚期肿瘤治疗不可或缺的组成部分，伴随而来的是，临床对筛选获益人群的分子标志物检测的需求日益增长。HER2和PD-L1状态是转移性胃食管癌（metastaticgastroesophageal，GEJ）患者HER2靶向治疗（trastuzumab，曲妥珠单抗）和抗PD-1治疗（pembrolizumab，帕博利珠单抗）疗效预测的分子标志物。错配修复（mismatchrepair,MMR）或微卫星不稳定性（microsatelliteinstability,MSI）检测是预测所有晚期胃肠道肿瘤患者能否从帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗获益的分子标志物，同时也是预测转移性结直肠癌患者能否从纳武单抗（nivolumab）单药或联合伊匹单抗（ipilimumab）治疗获益的标志物。本文总结了胃肠道肿瘤靶向治疗的3种分子标志物，包括高度微卫星不稳定性（MSI-H）、PD-1/PD-L1与HER2。

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高度微卫星不稳定性(MSI-H)

错配修复蛋白（MMR）用于修复微卫星中的插入或缺失，MMR基因主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。该系统的功能异常被称为错配修复缺陷（dMMR），并导致微卫星中突变的积累，称为微卫星不稳定性（MSI）。MSI水平高的肿瘤被称为高度微卫星不稳定性（MSI-high,MSI-H）。

dMMR见于多种肿瘤如胃肠道(GI)、子宫、卵巢和前列腺癌（见表1）。根据Lorenzi等人的综述，1–2期胃肠道恶性肿瘤中dMMR的发生率为13％，3–4期约为10％。结直肠癌（CRC）中dMMR的比例最高，约为5%~20%。dMMR肿瘤与CD8+细胞毒性T细胞大量活化和免疫检查点（PD-1和PD-L1）表达上调有关，由此推动了PD-1和PD-L1抑制剂用于胃肠道肿瘤的临床试验。FDA已批准帕博利珠单抗用于治疗化疗后进展的携带MSI-H或dMMR的实体瘤患者；FDA批准纳武单抗和小剂量伊匹单抗用于治疗携带dMMR/MSI-H的难治性转移性CRC。

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PD-1/PD-L1

作为癌症基因组图谱项目（TCGA）的一部分，研究者对个胃腺癌进行了全面的分子分析，在胃腺癌的一个亚群中发现了PD-L1（见表2），基于这些研究，FDA已批准帕博利珠单抗用于PD-L1阳性（CPS≥1）的转移性GEJ腺癌的三线治疗，而日本已批准纳武单抗用于化疗后进展的转移性胃癌，与PD-L1无关。

研究表明，胃癌患者的某些亚组对抗PD-1/PD-L1治疗的响应良好。Kim等的一项韩国II期单中心研究，评估帕博利珠单抗单药对61例接受过至少两次化疗的转移性胃癌患者的疗效。虽然ORR为24.6%，PR率为19.7%，但最值得注意的是，EBV(+)组患者都达到PR，中位持续时间为8.5个月。一名多处肝转移的EBV(+)患者经8个周期帕博利珠单抗治疗后有机会接受根治手术。KEYNOTE-试验(NCT)是一项正在进行的针对HER2阳性转移性或不可切除胃腺癌或GEJ腺癌的III期研究，对比帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和标准化疗，与曲妥珠单抗联合标准化疗，治疗HER2阳性晚期癌的疗效。年ASCOGI专题讨论会公布的II期数据显示，接受帕博利珠单抗治疗组的ORR为87％，并且处于试验的诱导阶段，对于未经化疗而接受曲妥珠单抗和帕博利珠单抗治疗的患者，仅接受一剂双重疗法后52％的患者目标病变减少。

在亚洲，非洲和法国，食道鳞状细胞癌（SCC）占转移性食道癌的90％，但在美国仅占约40％。根据相关研究（见表2），FDA批准帕博利珠单抗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌（SCC）和PD-L1阳性（CPS≥10）患者的二线治疗。

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HER2

HER2在胃食管癌和胃癌中过表达/扩增，是这类肿瘤治疗的分子靶点。曲妥珠单抗是一种靶向HER2的单克隆抗体。曲妥珠单抗联合化疗可作为HER2阳性转移性胃或GEJ腺癌患者的一线治疗（见表3）。HER2扩增和/或高表达常见于2%-6%的结直肠癌患者。表3总结了抗转移性结直肠癌中HER2治疗的部分研究结果。这些研究表明HER2阳性是mCRC的一个重要驱动因素。HERACLES研究显示，HER2基因拷贝数较高的患者，其PFS和客观反应更长。HER2在9％–20％的胆道癌中高表达。年Javle等回顾性评估了接受HER2指导治疗的晚期CCA和HER2过表达的胆囊癌病例，8例可评估疗效的患者中3例疾病稳定，4例达到PR和1例达到CR。

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参考文献

JasmineCHuynh.,ErinSchwab.,etal.RecentAdvancesinTargetedTherapiesforAdvancedGastrointestinalMalignancies.Cancers(Basel).May6;12(5):E.

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