2016世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类
近来的研究揭示由于分子遗传学变异背景不同，一些中枢神经系统(CNS)肿瘤的组织学表现相同，但生物学行为和预后可有明显差异，故单纯依靠组织学分类和分型已不能满足精准医学对CNS肿瘤病理学诊断的要求。为了更精确的评估患者预后和指导临床治疗，对CNS肿瘤进行分子分型已成为必然趋势，而新分子标志物的不断发现，为实现该目标提供了重要参考依据。因此，年5月出版的世界卫生组织(WHO)CNS肿瘤分类第4版的修订版(以下简称修订版)，按分子遗传学特征相似性的原则对CNS肿瘤重新分类，并在一些肿瘤引入了分子分型，其中变动最大的是神经上皮起源肿瘤中的胶质瘤和胚胎性肿瘤。胶质瘤部分已由本学组在《中华病理学杂志》做过介绍，本文将介绍胚胎性肿瘤部分的主要变化。
修订版CNS胚胎性肿瘤的分类和分型1CNS胚胎性肿瘤分类、分型及分级的概况：修订版CNS胚胎性肿瘤的组织学分级标准未变，且仍均为WHOⅣ级，但增加了一些新肿瘤类型和对部分肿瘤做了分子分型，更改了一些肿瘤类型的命名，在此基础上对它们进行了重新分类(表1)。
2CNS胚胎性肿瘤分类及分型的主要变化：(1)不再将该组肿瘤作为神经上皮起源肿瘤的亚类，而是将其列为CNS肿瘤的一个独立大类；(2)基本保留了该组肿瘤原有的组织学命名；(3)髓母细胞瘤合并了部分组织学分型，增加了分子分型和非特指(NOS)分型；(4)新增了有多层菊形团的胚胎性肿瘤(ETMR)和有横纹肌样特征的CNS胚胎性肿瘤；(5)废弃了CNS原始神经外胚层肿瘤(cPNET)及其亚型室管膜母细胞瘤的命名；(6)原先的cPNET及作为其亚型的肿瘤，部分被并入ETMR，其余的被升格为CNS胚胎性肿瘤的独立亚类或被重新命名为"CNS胚胎性肿瘤，NOS"。
3CNS胚胎性肿瘤的命名及诊断原则：修订版规定，(1)对有分子分型的肿瘤应进行组织学亚分类和分型及分子分型：①命名法采用组织学亚类＋分子分型(如ETMR，C19MC变异型)或组织学亚类和分型＋分子分型(如髓母细胞瘤经典型，WNT活化型)；②在无分子检测条件的单位仍允许按新分类仅对它们做组织学类型的诊断。(2)对于升格为CNS胚胎性肿瘤的独立亚类，但无组织学分型和分子分型的肿瘤(如CNS神经母细胞瘤)，按新分类做组织学亚类的诊断，但需注意：①髓上皮瘤有C19MC变异归入"ETMR，C19MC变异型"，无C19MC变异者仍诊断为"髓上皮瘤"；②非典型畸胎样/横纹肌样瘤(AT/RT)的组织学表现与有横纹肌样特征的CNS胚胎性肿瘤相同，有INI1或BRG1蛋白表达缺失诊断AT/RT，无这两种蛋白表达缺失诊断为后者。(3)"髓母细胞瘤，NOS"、"ETMR，NOS"及"CNS胚胎性肿瘤，NOS"的诊断标准，详见下文各自的定义。(4)在病理报告的组织学类型后要标明WHO分级(如髓母细胞瘤经典型，WHOⅣ级，WNT活化型)。(5)在病理报告中应注明分子检测的方法及结果。
修订版CNS胚胎性肿瘤分类及分型变更的简介
1髓母细胞瘤(MB)1分子分型：修订版参考最近的研究进展，按分子遗传学变异将MB分为WNT活化型、SHH活化/TP53突变型、SHH活化/TP53野生型及非WNT/非SHH活化型，后者又被分为第3组和第4组两个分子亚型，并比较了它们的特征及异同点(表2)。MB绝大多数为散发病例，极少数MB可因特定基因种系突变而作为家族性腺瘤性息肉病(APC)、Li-Fraumeni综合征(TP53)或痣样基底细胞癌综合征(PTCH1、SUFU)的组成部分出现；在不同分子分型的MB中，β-catenin、GAB1及YAP1蛋白的表达与否和亚细胞定位有明显差异，故在不能做相应分子检测时，这三种蛋白的免疫组织化学检测对初步确定MB的分子分型有重要参考价值(表2)。
2组织学分型：间变性MB的发病率是大细胞型MB的10倍，且后者多数含有间变性MB成分，单一成分的大细胞型MB极其罕见。鉴于两者的预后相同，没有必要再做严格的区分，故修订版将它们合并为大细胞/间变性MB。MB的其余组织学分型没有变化，但细化和/或新增了对各型MB好发部位、年龄分布、占所有MB的构成比及起源细胞的介绍，并比较了分子分型与组织学分型及预后的对应关系(表3)。
3髓母细胞瘤，NOS的定义：(1)位于第Ⅳ脑室或小脑的胚胎性神经上皮肿瘤(表达部分神经上皮起源肿瘤标志物)；(2)因组织太少或人工假象不能确定其组织、细胞及分子遗传学变异特征，而不能被归入MB任何分子或组织学分型；(3)需排除小细胞型胶质母细胞瘤、ETMR及AT/RT方可诊断；(4)对于可确定组织学分型，但未做分子检测者应按组织学分型诊断，不能归入"髓母细胞瘤，NOS"。
2ETMR1ETMR，C19MC变异型：因组织形态学特征不同，过去认为富含神经毡和真菊形团的胚胎性肿瘤、室管膜母细胞瘤及髓上皮瘤是不同的病理实体。近来发现，富含神经毡和真菊形团的胚胎性肿瘤(95%)、室管膜母细胞瘤(90%)及髓上皮瘤(75%)出现染色体19q13.42的C19MC基因座扩增或融合，且这些肿瘤累及CNS的部位、好发年龄(均见于婴幼儿)、生物学行为(均呈高度侵袭性)及预后(平均总生存期12个月)相同。因此，修订版将这些有C19MC变异的肿瘤统一命名为"ETMR，C19MC变异型"。ETMR高表达LIN28A，尽管其特异性稍差，但对诊断ETMR有重要参考价值。ETMR为高度恶性的胚胎性肿瘤，可沿软脑膜广泛播散，也可向颅外软组织侵袭性生长，甚至发生颅外远隔转移。
2ETMR，NOS的定义：特指具有富含神经毡和真菊形团的胚胎性肿瘤和/或室管膜母细胞瘤的组织形态学特征，C19MC基因座正常或未做该项分子检测的ETMR，但不包括C19MC基因座正常的髓上皮瘤，后者被列为CNS胚胎性肿瘤的独立亚类。
3对部分CNS胚胎性肿瘤做了重新分类和命名1重新分类和命名的肿瘤：修订版废弃了cPNET及其亚型室管膜母细胞瘤的命名，将版的cPNET及其亚型(CNS神经母细胞瘤、CNS神经节细胞神经母细胞瘤、髓上皮瘤、室管膜母细胞瘤)做了重新分类和/或命名。(1)将有C19MC基因座扩增或融合的髓上皮瘤和室管膜母细胞瘤并入ETMR的C19MC变异型；(2)将C19MC基因座正常的室管膜母细胞瘤并入ETMR的NOS型；(3)将CNS神经母细胞瘤、CNS神经节细胞神经母细胞瘤及C19MC基因座正常的髓上皮瘤由cPNET的亚型升格为CNS胚胎性肿瘤的独立亚类；(4)将小脑以外无其他CNS肿瘤组织学及分子遗传学变异特征的"cPNET"重新命名为"CNS胚胎性肿瘤，NOS"。
2CNS胚胎性肿瘤，NOS的定义：(1)位于小脑以外罕见的胚胎性神经上皮肿瘤；(2)偶见神经细胞、星形胶质细胞、肌细胞、黑色素细胞分化；(3)无其他CNS肿瘤的组织学和/或分子遗传学变异特征；(4)多数相当于原先的cPNET经典型。鉴于以上诊断条件，"CNS胚胎性肿瘤，NOS"为排除性诊断。
4AT/RT及有横纹肌样特征的CNS胚胎性肿瘤AT/RT为好发于婴幼儿的高度恶性CNS胚胎性肿瘤，其组织学表现为含横纹肌样肿瘤细胞及具有原始神经外胚层、间叶和/或上皮组织特征的肿瘤成分，且有基因失活突变导致的INI1或BRG1蛋白表达缺失。近来发现一种组织学表现与AT/RT相同，但既无INI1和BRG1基因失活突变，也无INI1或BRG1蛋白表达缺失的肿瘤，修订版将该肿瘤命名为"有横纹肌样特征的CNS胚胎性肿瘤"，其好发年龄和部位及生物学行为与AT/RT相同。
CNS胚胎性肿瘤分类更新的意义
新增了ETMR和有横纹肌样特征的CNS胚胎性肿瘤，丰富了CNS胚胎性肿瘤的知识。大细胞/间变性MB的重新分型和cPNET及其亚型的重新分类和命名，提高了其诊断的合理性和精细性。MB和ETMR分子分型的引入有助于了解它们的本质，能更客观的以生物学同质性精确定义肿瘤类型，增强了病理诊断的可重复性和一致性。同时在深化了MB发病分子机制认识的基础上，进一步细化了MB不同分子分型之间好发年龄、性别分布、分子遗传学变异背景、诊断标志物、生物学行为及预后的差异。因此，修订版的更新更有利于临床制定个体化治疗方案、评估预后、流行病学调查及国际交流。
本文来源：中华病理学杂志,,46(07):-.
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