学术前沿肿瘤免疫联合用药生物标志物探讨
导读
现如今，虽然免疫药物的治疗效果很好，但在实体瘤患者中，其总体有效率只占20%左右。为了提高免疫药物的治疗效果，扩大用药范围，研究人员开始探索免疫药物和其他药物的联合用药，开展了诸多临床试验并取得了好坏不一的结果，如NCT实验结果表明阿昔替尼联合派姆单抗可以使肾癌总体控制率高达78%，而Checkmate-实验则发现，对晚期NSCLC患者，PD-1/PD-L1药物联合EGFR抑制剂会大幅降低治疗效果，并出现严重的不良反应。鉴于此，寻找合适的生物标志物也许是扩大联合用药受益人群的有效途径。本文探讨的临床试验IMmotion则是在转移性肾细胞癌中，以阿特朱单抗联合贝伐单抗为出发点，分析研究免疫联合用药的生物标志物。
实验设计
病人入组：
从年1月8日至年3月16日，共位肾细胞癌病人纳入研究。根据治疗方式不同将病人分为三组，分别为：
舒尼替尼（sunitinib）治疗组：人，其中一名患者因不再同意接受该药物治疗不纳入后续分析；
阿特珠单抗（Atezolizumab）治疗组：人；
阿特珠单抗+贝伐单抗（Atezo+Bev）治疗组：人。
不同分组患者具体信息如下：
研究主要终点：
评估在随机入组人群（ITT）或者PD-L1+（PD-L1≥1%）人群中，相对于sunitinib治疗，Atezo单药治疗或Atezo+Bev联合用药的有效性（以PFS为指标）。
该实验具体流程如下：
主要结果
1.Atezo单药治疗或Atezo+Bev联合治疗有效性分析
ITT人群中，sunitinib治疗组，Atezo治疗组和联合治疗组客观缓解率（ORR）分别为29%，25%和32%。相对于sunitinib治疗组患者mPFS的8.4个月，Atezo单药治疗组和Atezo+Bev联合治疗组患者mPFS分别为6.1个月（HR1.19;95%CI,0.82-1.17）和11.7个月（HR=1.00;95%CI,0.69-1.45）。
PD-L1+人群中，sunitinib治疗组，Atezo治疗组和联合治疗组客观缓解率（ORR）分别为27%，28%和46%。相对于sunitinib治疗组患者mPFS的7.8个月，Atezo单药治疗组和Atezo+Bev联合治疗组患者mPFS分别为5.5个月（HR1.03;95%CI,0.63-1.67）和14.7个月（HR0.64;95%CI,0.38-1.08）。随后，研究人员同样观察到，在PD-L1更高表达（PD-L1≥5%）的人群中，Atezo单药治疗和联合Bev治疗的效果更好。
图1：ITT人群和PD-L1+人群，不同治疗方式的客观缓解率
2.Atezo单药治疗或Atezo+Bev联合治疗安全性评估
联合治疗组及sunitinib治疗组均有9%的患者因严重的不良反应停药，而Atezo单药组仅有3%的患者因此停药。联合治疗组中，最严重的不良反应为尿蛋白；sunitinib组最严重的不良反应则是血肌酐增加和浮现手足综合征；在Atezo单药治疗组，肾炎，胰腺炎和髓鞘脱失是最常见的导致停药的不良反应。
3.不同治疗方式疗效相关的分子标志分析
之前已有文章报道结直肠癌中，VEGF诱导的血管生成相关的基因（Angio）表达与贝伐单抗的疗效相关。此外，PD-L1表达，瘤内CD8+T效应细胞基因表达（Teff）、IFN-γ通路活性以及肿瘤突变负荷（TMB）与免疫检查点抑制剂疗效相关，而髓细胞炎症反应能够抑制肿瘤免疫。鉴于此，研究人员评估了以上指标在此临床试验中与药物效果的相关性。
·血管生成相关基因表达
研究人员在各治疗组中评估血管生成相关基因与临床效果的关系，发现在sunitinib治疗组中，相对于低表达患者（AngioLow），血管生成相关基因高表达患者（AngioHigh）ORR显著提高（46%vs.9%），而在联合治疗组和Atezo单药治疗组中无明显差异。另外，在AngioLow组中，相对于sunitinib治疗组，联合治疗有较优的PFS（HR0.59,95%CI,0.35-0.98）。
图2：血管生成相关基因表达与不同治疗临床效果相关性分析。
·Teff基因表达
研究发现，在联合治疗组中，相较于低Teff表达患者，高Teff基因表达患者有较优的PFS（HR0.50;95%CI,0.30–0.86），ORR也有显著提升（49%vs.16%）。在跨组研究中，人们发现在高Teff表达人群，相较于sunitinib治疗，联合治疗患者有较优的PFS（HR0.55;95%CI,0.32–0.95）。
图3：Teff基因表达与临床效果相关性分析
·髓细胞炎症反应
由于髓细胞炎症能够抑制肿瘤免疫反应，研究人员接下来探究了髓细胞炎症与临床效果的相关性。实验发现在Atezo单药治疗和联合治疗组中，相较于低表达患者，髓细胞炎症基因高表达患者（MyeloidHigh）均有显著较差的PFS。而sunitinib治疗组无此现象。在跨组分析中，相较于sunitinib治疗组，只有Atezo单药治疗组在MyeloidHigh中有较差的PFS（HR2.03;95%CI,1.21–3.40）。
图4.PBRM1突变和临床药物疗效探究
除以上指标外，研究人员同样探究了TMB,TNB，Indel和移码突变负荷（FMB）与药物疗效的关系，发现并没有显著相关性。另外，研究人员同样分析了肾癌中较为常见的VHL突变和PBRM1突变，发现VHL突变与临床效果关系不显著，而在sunitinib治疗组，PBRM1突变患者有较优的PFS（HR0.38;95%CI,0.20–0.73）。类似的，相较于Atezo单药治疗，PBRM1突变患者在联合治疗中展示了更好的PFS（HR0.42;95%CI,0.22–0.82）。
·联合治疗区别于单药治疗的分子标志分析
除了比较联合治疗组和sunitinib组基因表达与临床效果的相关性，研究人员接下来要探究联合治疗与Atezo单药治疗相比，基因表达与临床效果相关性的不同。研究人员发现在Atezo单药治疗组，TeffHighMyeloidHigh患者比TeffHighMyeloidLow患者有更差的PFS。而跨组分析结果发现，相较于单药治疗，TeffHighMyeloidHigh患者联合治疗有更优的PFS（(HR0.25;95%CI,0.10–0.60）。
图5.联合治疗区别于单药治疗的分子标志研究
小结
为了使更多的患者受益于免疫药物，免疫检查点抑制剂联合其他治疗方式（化疗、放疗、靶向药物等）的联合治疗已成为目前越来越受如何治疗白癜风最好北京中科白殿风医院怎样
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