肿瘤资讯前列腺癌内分泌治疗及其耐药机制进
内分泌治疗是目前晚期转移前列腺癌的金标准。大多数患者起初都对内分泌治疗有效，但经过中位时间18-24个月的治疗后，几乎所有患者病变都逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(Castrate-ResistantProstateCancer,CRPC)。目前针对CRPC的药物主要有二代内分泌治疗药物阿比特龙、恩杂鲁胺，此外，化疗相关的紫杉类药物也可以用于这一类患者。
▲前列腺癌内分泌治疗相关药物
NatRevCancer.Dec;15(12):-11
以往的前列腺癌内分泌治疗方案采用手术或药物去势联合第一代非甾体类抗雄药物，并把这种情况下进展的前列腺癌称为雄激素非依赖（AndrogenIndependent）或激素抵抗（hormonerefractory）。然而随着研究的深入，发现雄激素轴在晚期前列腺癌中的作用并未减退，反而通过补偿机制更加强化。这就促使第二代的抗雄激素治疗药物—恩杂鲁胺的产生，FDA于年批准恩杂鲁胺用于经多西他赛治疗的mCRPC患者；与此同时，研究发现雄激素的合成大部分依赖于细胞色素酶P（CYP）家族，通过抑制相应CYP蛋白可降低雄激素水平，基于此类研究发现阿比特龙能够显著抑制CYP17A1的活性，起到降低雄激素水平的作用，FDA于年批准阿比特龙联合低剂量泼尼松用于经化疗治疗（包含多西他赛）的mCRPC患者。
▲AR信号系统由下垂体-垂体-睾丸轴，肾上腺甾体生成和前列腺细胞内因子调节
NatRevCancer.Dec;15(12):-11
无论是在首次内分泌治疗，还是第二次治疗过程中，原发耐药及获得性耐药仍就不可避免。针对雄激素受体（androgenreceptor，AR）治疗的耐药分子机制主要包括：AR信号通路自身激活修复、AR旁路激活以及完全不依赖AR通路三个方面。AR和非AR基因的突变与CRPC患者接受阿比特龙联合强的松与恩杂鲁胺治疗疗效的结局相关。其中，AR信号通路的自身激活主要包括AR的受体结合域发生激活突变，如TA\LH\WC\HY等热点突变，导致受体持续活化，这在早期患者中很少检测到，而在CRPC患者中有较高的检出比例；另外，ARmRNA选择性剪接是CRPC进展以及恩杂鲁胺、阿比特龙耐药的另一种分子机制，所有的AR剪接体（ARV）均保有N末端的激活区域及DNA结合结构域，最常见的ARV是AR-V7，也被称为AR3，研究证明雄激素去势治疗(AndrogenDeprivationTherapy，ADT)治疗可以增加AR-V7的表达水平，并与阿比特龙、恩杂鲁胺的原发耐药相关;除此之外，肾上腺中的雄激素、前列腺内的睾酮、二氢睾酮的合成也是AR通路上耐药产生的原因。
▲CRPC二代AR治疗的耐药机制图示
NatRevCancer.Dec;15(12):-11
内分泌治疗耐药也涉及到AR旁路激活，以糖皮质激素受体（glucocorticoidreceptor，GR）信号通路研究最多。GR通路激活在早期疾病中就已发现，现已有早期临床试验通过同时抑制这两条通路探讨临床治疗效果；另外，孕激素受体（progestronereceptor,PGR）和盐皮质激素受体（mineralocorticoidreceptor,MR）均与AR有结构相似性，PGR、MR可以转录控制AR目标基因，从而绕过AR实现肿瘤增长调控。
最后，由于肿瘤的高度异质性，通过更精确的病理分型鉴定到神经内分泌分化(neuroendocrinedifferentiation,NED)的标志物，对NED前列腺癌进行分子分析发现，这类肿瘤通常会有PTEN\RB1\TP53功能缺失，MYCN\AURKA扩增。在对阿比特龙和恩杂鲁胺耐药的CRPC患者中，只有33%的患者表现出典型的腺癌组织学特征，有12%的患者表现出小细胞腺癌特征，另有27%的病例显示出与小细胞腺癌或典型腺癌都不相同的中间类型，这种不依赖AR的病理学异常也可能是AR耐药的原因之一。
原发性和继发性耐药仍然是前列腺癌内分泌治疗的重大挑战，多种AR耐药机制已得到初步揭示，通过基因检测或是病理组化手段识别内分泌治疗耐药机制，并有效组合治疗次序将会是增加前列腺癌患者获益的有效手段。
参考文献
1.Watsonetal.,Emergingmechanismsofresistancetoandrogenreceptorinhibitorsinprostatecancer.NatRevCancer.Dec;15(12):-11.
2.Romaneletal.,PlasmaARandabiraterone-resistantprostatecancer.SciTranslMed.Nov4;7():re10.
3.中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识.中华医学杂志.年7月第54卷第7期.
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