九价疫苗尚未登陆，二价疫苗可作替身
高危型HPV感染是引起宫颈癌的必要条件，全球范围内，由HPV-16和HPV-18引起的宫颈癌占全部病例的70%以上，对于中国人群来说这个比例更高，在84%以上。四价疫苗中的另外二价(HPV-6和HPV11)是针对预防尖锐湿疣等生殖器疣的。
如何选择疫苗主要看接种者的目的。用以预防肿瘤，二价和四价实际上是一样的，它们两个都只有HPV-16和HPV-18两种亚型，如果还想预防性传播疾病，那么四价还是比二价好。九价疫苗又多了五个病毒高危亚型，当然九价比四价、二价在预防的肿瘤方面的比例更高一些，可以达到95%。
已经注射过二价宫颈癌疫苗的女性，如果已接种二价四价苗，一般不会再打九价，因为罹患宫颈癌也是小概率事件。
本研究同时提示，二价疫苗对HPV-16/18阳性者效力强大，对HPV-45/35/31/52也有交叉保护作用，所以在九价疫苗尚未登录中国的前提下，注射二价疫苗也是极其“划算的计划”，观望与等待不是预防的万全之计。
摘要背景IV期临床试验即药品上市后研究(PMS)对评估疫苗的效力（VE）非常重要，本研究旨在评估二价疫苗对HPV疫苗类型和非疫苗类型阳性高危人群的效力。方法本研究包括PASSYON研究中所有符合条件的妇女，来自荷兰性病诊所两年一度的横断面调查。采用PCR方法检测阴道拭子中12种hrHPV感染类型，采用logistic混合模型比较自报告疫苗接种(≥1剂)和未接种者hrHPV阳性率，并评价疫苗效力。结果研究共纳入名妇女（hrHPV阳性率53%，二价疫苗接种率60%），HPV-16/18阳性者合并VE为89.9%（81.7%-94.4%），非疫苗类型HPV-45/35/31/52阳性者VE分别为91%、57%、50%和37%，疫苗接种超过5/6年，HPV-16/18阳性者VE为92%，不足5年者为83%，hrHPV阳性者VE分别为35%和33%。结论二价疫苗对HPV-16/18阳性者效力强大，对HPV-45/35/31/52感染者有交叉保护作用，二价疫苗对HPV-16/18的保护作用可持续六年以上。
关键词：人乳头瘤病毒（HPV）；人乳头瘤病毒疫苗；预防和控制；公共卫生；预防接种；疫苗有效性；Crvarix?
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背景
HPV是一种性传播病毒，是宫颈癌发生的必要因素，根据致癌潜能分为高危型（hrHPV）和低危型两种。hrHPV16和18型与大约71%宫颈癌相关，其他hrHPV如：31,33,35,45,52,58型与21%宫颈癌相关[3]。通过疫苗接种可预防HPV-16/18及其他hrHPV感染，为肿瘤防控提供可能。
迄今为止，已有二价、四价或九价疫苗相继问世。年荷兰国家计划免疫获批二价疫苗Crvarix?接种，正式普及始于年，目标人群为-年出生的女孩（12至16岁），年以后改为13岁（即年以后出生者）。
接种二价疫苗对预防HPV-16/18持续性感染以及超过90%的相关癌前病变效果显著，对于其它hrHPV感染类型也有不同程度的交叉保护作用。但研究结果不太一致，有显著的地域差别]。观察性研究证明二价疫苗在荷兰[11,12]及其他国家接种是成功的，3剂疫苗接种后VE可达73%~%，对于首次接受宫颈癌筛查妇女的研究结果证实二价疫苗对HPV-31，HPV-33和HPV-45也有明显的交叉保护效应，但对除此以外其他类型的效力尚未可知。
了解二价疫苗接种的交叉保护效力对判断疫苗总体VE及其临床价值很有意义，对于卫生经济评估也很重要。新近获批的九价疫苗可对抗5型hrHPV（HPV-31,33,45,52,58）感染，与19%宫颈癌相]。本研究是来自荷兰性病诊所两年一度的横断面调查(PASSYON研究)，用于评价二价疫苗对hrHPV感染者以及群体的疫苗效力(VE)。
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方法
研究设计及研究人群
PASSYON研究（荷兰性病诊所针对年轻人的乳头状瘤病毒监测）是两年一度的横断面调查，年荷兰广泛接种HPV二价疫苗，目标人群为16~24岁女性，并详述了技术路线。简单流程为：参与者提供自采样阴道拭子进行HPV检测→填写疫苗接种状况调查表→采集血样检测梅毒、HIV以及HPV；年卫生政策发生改变，只有梅毒或HIV高危人群采集血样。本研究抽取-年间PASSYON研究中所有接种疫苗的女性资料（即或以后出生者），经荷兰乌得勒支（Utrcht）大学医学伦理委员会批准（编号08/），所有数据均匿名，参与者均知情同意。
研究方法
阴道拭子检测前保存于-20°C冰箱，使用MagnaPur平台提取DNA（总核酸提取试剂盒罗氏荷兰），缓冲液ul洗涤，使用SPF10-PCR技术进行HPV-DNA扩增，特异性扩增产物采用酶联免疫方法检测（HPV-DEIADDL诊断实验室荷兰），阳性标本进行线性探针分析（HPV-LiPA25DDL诊断实验室荷兰），可检测12种HPV高危类型（16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59）。血清标本采集后保存于-80°C冰箱[21]，用多重免疫法评估HPV16和18型L1病毒样颗粒抗体，血清学阳性Cut-off值HPV-16为9LU/ml，HPV-18为13LU/ml。
自报告疫苗接种状态的验证
采用血清学检测验证自报告的疫苗接种状态，比较自报告接种和未接种疫苗女性HPV-16/18血清学阳性率和抗体滴度，为了评估抗体浓度对自报告疫苗接种状态的辨别能力，计算ROC的曲线下面积（AUC）。
数据分析
采用卡方检验评估接种和未接种疫苗者潜在的诸多混杂因素，包括：年龄，种族、教育水平、过去6个月的性伴侣数、性伴侣总数、初次性行为年龄、性传播疾病史、最近6个月安全套使用情况、避孕药使用、当前生殖道衣原体或淋病感染状态等。
比较至少接种一剂疫苗和未接种疫苗者阴道hrHPVDNA阳性率，包括：HPV-16/18阳性率、九价hrHPV（HPV-16/18/31/33/45/52/58）阳性率及所有hrHPV阳性率（16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59），采用比值比（OR）评估VE，采用Logistic混合模型计算OR，协变量系数来自所有HPV类型，VE的测定为加权平均数，所有分析根据接种状态相关变量进行调整（p＜0.01），VE=1－调整后的OR×%。
由于疫苗对HPV阳性者效力下降[5,27]，计算VE时对接种疫苗时有或无性生活进行分层，-年出生队列首剂疫苗接种时间为年3月1日，年开始的出生队列首剂疫苗接种为年3月1日；此外，由于交叉保护效应会随时间推移而减弱，对5/6年前接种疫苗及接种不足5年的女性分别计算VE，对疫苗状态和疫苗接种年龄相关变量进行分层。采用SAS9.4版本进行统计学分析(SASInstitutInc,Cary,NC,USA)，p＜0.05有统计学意义。缺失数据的被排除，比例不足5%。
敏感性分析
敏感性分析中计算了接种3剂疫苗后hrHPV感染者以及总体VE，并分层分析。
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结果
研究人群
-年PASSYON研究中共有女性符合疫苗接种要求，其中例报告了疫苗接种情况并提供了阴道拭子；在名女性中，例（60%）至少接种一剂，例（40%）未接种，其中例（70%）接种3剂，72例（11%）少于3剂，例（19%）剂次不详，94%与出生队列匹配（-年出生）。表1详细列出了按接种状态进行分层研究的人群特征，接种疫苗的女性多来自荷兰本地，接受过高等教育，在过去的6个月中有较多性伴侣，初次性行为较晚，性传播疾病史较少，服用避孕药者居多。
自报告疫苗接种状态的验证
43%的女性接受血清学抗体检测。自报告疫苗接种的女性中，96%为HPV-16/18阳性，11例（4.2%）HPV-16/18均阴性，这11名女性中8例接种3剂，2例不足3剂，1例剂数不详。HPV-16/18抗体滴度与自报告一致（AUC为92.3%）。
HPV感染率
总体hrHPV阳性率为53%，疫苗接种者为49%，未接种者为59%；其它hrHPV感染类型中HPV-51最常见，其次是52型；接种疫苗者hrHPV感染率较未接种者低。
疫苗效力估计（VE）
结果显示：调整后HPV-16/18合并VE为89.9%，单独HPV-16VE为92.3%，单独HPV-18为85.5%，对于九价hrHPV感染类型，合并VE是60.5%，而所有hrHPV感染类型合并VE是32.9%，对HPV-59无效（-89%）。接种疫苗时没有性生活的女性调整后的VE（92.2%）高于有性生活者（81.1%），5/6年前接种疫苗的妇女与不满5年者相比，HPV-16/18型（92.4%）、九价hrHPV类型（65.5%）、所有hrHPV类型（34.6%）有着类似或更高的VE（83.2%、50.7%和33%）。
敏感性分析
总体来讲，针对特定疫苗类型合并后的VE略高一些（94.7%），对于HPV-59感染无效（.2%[95%CI.1-5.4]）。
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讨论
二价疫苗对HPV-16/18有强大效力，对于hrHPV45,35,31,52有显著的交叉保护作用，这些hrHPV感染类型与大约15%的宫颈癌相关。经文献检索本研究是第一个涉及二价疫苗对抗hrHPV阳性妇女效力的观察性研究，二价疫苗的交叉保护作用表明：HPV疫苗接种的影响将比预期要大很多。
来STI就诊者HPV感染率高，来自横断面数据有助于判断疫苗针对特定类型hrHPV感染者的效力。在澳大利亚大规模疫苗接种后，在早期阶段曾有研究报道疫苗对于高危人群的VE，HPV疫苗接种两年后在性健康服务机构就诊的妇女和异性伴侣生殖器疣的发病率明显下降，这种下降趋势在其他机构也得到证实，在普通人群具有代表性。
局限性：1.本研究采用自报告的疫苗接种状态，容易引起回忆偏倚。本研究显示了荷兰的疫苗接种率与总体覆盖率：52%的适龄人群接受3剂接种，年以后出生的队列增加至59%，3.8%接种不足3剂。我们只能通过血清学来验证疫苗接种状况，由于近年来在STI诊所实施新政，仅对高危人群进行梅毒和HIV血清学检测，使检测结果偏倚加大，然而可喜的是抗体的浓度能够很好地反映疫苗接种状态，仅仅根据自报告疫苗接种状态进行错误分类显然会低估VE的效力。2.本研究接种的人群主要为适龄女性，一些妇女接种时可能已经感染HPV，因而会降低疫苗的VE。事实上，对于特定的疫苗类型，接种疫苗后开始性生活者效力会更高。3.本研究中大多数女性接种3剂疫苗，符合指南要求，但该结果可能不适用于2剂量疫苗接种者。本研究中接种3剂者与至少1剂者相比，相关HPV类型疫苗的VE更高，表明VE与疫苗接种的剂量有依赖关系，由于接种两剂的女性数量有限，而且时间间隔未知，无法评估2剂疫苗接种的效力。
总体来讲，本研究评估了二价疫苗对HPV-16/18类型以及其它hrHPV类型的交叉保护效力，与既往试验研究得出的数据一致。多项研究证实了接种二价疫苗后HPV-31/33/45感染率呈下降趋势，论证了疫苗的交叉保护作用；PATRICIA试验是二价疫苗最大的III期临床试验，已证实其对于HPV-31,33,45,51和52持续感染以及HPV-35机会性感染的交叉保护作用。与PATRICIA试验不同，我们发现疫苗对于非疫苗HPV类型的效力有局限性，对HPV-33或HPV-51没有保护作用，CostaRica研究结果和我们一致。
分析结果经性行为和年龄调整后证明：5/6年前接种疫苗的妇女比近期接种者VE相似或更好。这与Scotland研究结果一致，认为二价疫苗对HPV-16/18以及HPV-31,33和45阳性者保护效力达7年之久。但由于数量较少，无法根据时间详细计算针对特异hrHPV类型的VE，在接下来的研究中我们会深入探讨疫苗的保护期限。
本研究发现二价疫苗对于HPV-59无效。研究采用SPF10-LiPA25检测方法，对于HPV-59检测可能存在缺陷，低估了HPV-59感染率。其原因在于该方法是广谱HPVPCR检测，不同HPV类型间相互干扰[43]，该现象称为隐差；另一种可能原因是HPV类型替换，即该HPV类型介于疫苗保护盲区。PATRICIA试验事后分析发现：在SPF10-LiPA25检测后进行HPVDNA新方法检测，避开HPV不同类型间干扰，可使HPV-59检测值翻倍，但结果同样证实二价疫苗对HPV-59持续感染无效[9]；由于SPF10-LiPA25检测灵敏度有限，对HPV-59的阴性作用应谨慎解释，需要进一步研究分析其中的原因。
总之，在荷兰高危人群中，二价疫苗对HPV-16/18阳性者VE较高，对HPV-45,35,31,52阳性者有显著的交叉保护作用，对九价hrHPV类型中3/5（31,45,52）有效。由于这些hrHPV类型与另外15%宫颈癌有关，二价疫苗的交叉保护作用对癌症的预防会产生重大影响。
WostnbrgPJ,tal;JInfctDis.Nov.doi:10./infdis/jix.
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