竺晓凡教授现代实践下,如何为儿童ALL治

诊断技术发展、新型疗法问世，激发了学术界对于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）传统治疗模式优化的思考与探索。

在近期召开的“中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会淋巴瘤专家委员会工作会议暨年白血病·淋巴瘤高峰论坛”中，中国医院（血液学研究所）竺晓凡教授围绕“为儿童ALL治疗做减法”主题带来精彩报告。本文整理演讲精要如下。

近年来，儿童ALL疗效不断提高，长期生存率可高达90%以上，接近治愈目标。这得益于诊断技术的进步、精准分型的发展、化疗方案的改进、靶向和免疫治疗等新型疗法的加入，也推动了为传统治疗模式做减法的逐步探索。减毒等效或增效是减法的前提，新型诊断和治疗技术使其成为可能。

基因组学与治疗手段发展，进一步降低复发率

1、定义新的分子亚型，提供新的治疗方向

二代基因测序（NGS）技术极大提高了检测驱动基因突变的能力，定义了ALL新的分子亚型，如Ph-likeB-ALL、KMT2A重排B-ALL等，也打开了相应的靶向治疗窗口，如JAK抑制剂、Menin-MLL抑制剂、Bcl-2抑制剂等。T-ALL的异质性限制了靶向治疗的应用，但奈拉滨、蛋白酶体抑制剂硼替佐米等已显示可改善预后；抗CD38的达雷妥尤单抗联合化疗治疗复发/难治性（R/R）T-ALL有望取得良好结果。基于新发现的异常信号通路的潜在治疗靶点，尚有诸多靶向及免疫治疗药物的相关研究在进行中，前景值得期待。

2、精细评估治疗反应，精准指导分层管理

寻找新型治疗手段的同时，确保足疗程用药、有的放矢地遏制复发也是降低复发率的关键环节。药物基因组学为治疗反应的预测提供了支持，进而指导精准用药。

研究表明，全外显子编码区单核苷酸多态性是导致药物耐受性个体差异的基础。以最具代表性的6-巯基嘌呤（6-MP）为例，研究已经明确，TPMT和NUDT15的基因多态性与6-MP代谢密切相关，从而可指导6-MP个体化用药方案的制订。通过调整6-MP剂量、提高患者耐受性，可护航维持治疗的足疗程，降低ALL复发率。

此外，微小残留病灶（MRD）是儿童ALL最强的预后因素。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、流式细胞术（FCM）、NGS、微滴式数字PCR(Dd-PCR)、Seq-MRD等技术用于MRD检测，可及早识别高危人群、及时有效干预、降低复发率。

靶向免疫新时代，儿童ALL治疗如何做减法？

1、基于循证科学做减法，改善生活质量

诱导及维持治疗减强度探索

关于诱导治疗减强度的探索，日本JACLS-ALL02研究结果显示，对于ETV6-RUNX1阳性儿童B-ALL患者，PCR-MRD指导下减低强度治疗[两个疗程大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）和一个疗程再诱导治疗]，约44%的患儿可获得94.4%的4年无事件生存（EFS）和97.5%的4年总生存（OS），显示了减强度诱导治疗的可行性。

那么，维持治疗是否能够安全地减强度？年荣登TheLancetOncology的中国多中心CCCG-ALL-研究报告为儿童ALL低危患者维持治疗中豁免长春新碱+地塞米松冲击治疗提供了证据，5年EFS率和OS率非劣效于未豁免的常规治疗组。

豁免7次长春新碱+地塞米松的冲击治疗、仅需口服6-MP和MTX维持治疗，在不影响预后的前提下，明显减轻了治疗负担、节省了医疗资源，也避免了相应的不良反应、提高患儿生活质量，创建了儿童ALL居家管理的新模式。

靶向及免疫治疗为移植豁免、Chemo-free带来希望

第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼的应用使儿童Ph+ALL的长期EFS率有了质的飞跃。

一项中国CCCG-ALL多中心研究中，在未进行预防性脑照射的情况下，第二代TKI达沙替尼的4年EFS率和OS率均显著高于伊马替尼，降低了复发风险，并显示出减少孤立性中枢神经系统（CNS）复发的趋势。

此项研究成果于年问鼎JAMAOncology，探索了更加优化的分子靶向治疗方案，使更多患者有机会豁免造血干细胞移植。

MD安德森癌症中心前期在成人Ph+ALL患者中开展的临床研究初步显示了“去化疗”（Chemo-free）的曙光。

第三代TKIPonatinib联合CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗用于诱导和巩固治疗、维持治疗采用Ponatinib单药，无论是初治还是R/R队列，都获得了令人鼓舞的长期生存，安全性和耐受性良好。

且横向比较显示，第三代TKI较第二代TKI用于新诊断Ph+ALL患者一线治疗，可获得更高的早期完全分子生物学缓解（CMR）率。这些数据也为儿童患者的Chemo-free探索奠定了基础。

2、髓外复发的去放化疗防治

CNS白血病的去放疗探索

鞘内注射和颅脑放疗是ALL治疗中常用的CNS复发转移防治手段。近年的研究发现，E2APBX1、BCR-ABL、MLL重排等亚型更易发生CNS浸润。

为了尽可能避免放疗的毒性作用，目前对于髓外白血病的去放疗治疗，主要有以下几种策略，包括预防穿刺损伤、脑脊液FCM监测以更早发现肿瘤细胞、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫治疗、改变颅内微环境[应用PI3K抑制剂、JAK抑制剂、靶向IL-7R及血管内皮生长因子（VEGF）]等。

CCCG-ALL-协作组的研究（CHiCTR-IPR-）分析了儿童ALL去放疗控制CNS白血病的预后因素。

结果显示，孤立性CNS复发，在B-ALL中与男性、BCR-ABL1融合相关，在T-ALL中与初诊高白细胞计数相关；前期地塞米松治疗、延迟初次鞘内注射、腰椎穿刺过程中麻醉、应用FCM检测脑脊液可减少CNS复发。

高博医学（血液病）北京研究医院团队年发表于CancerImmunology,Immunotherapy杂志的一项研究分析了CD19CAR-T用于CNS低负荷（脑脊液中肿瘤细胞20/μL）或高负荷（脑脊液中肿瘤细胞≥20/μL或有颅内实体肿块）的儿童难治性B-ALL患者的疗效和安全性。

结果显示，11例（91.7%）患儿在30天内获得完全缓解（CR），1例在90天达CR，大部分患者出现中度细胞因子释放综合征（CRS）；其中5例患者有脑脊液残留或实质肿块，4例患者出现3~4级CNS毒性。12例患者中9例持续缓解，6个月无白血病生存（LFS）率为81.8%。由此提示，对于低负荷和高负荷CNS白血病患儿，CD19CAR-T能够安全开展，且疗效确切。

CAR-T使睾丸白血病去放化疗成为可能

化疗、放疗和手术切除是既往对睾丸白血病的常用治疗方式。

随着CAR-T的发展，竺晓凡教授团队也率先尝试了将CD19CAR-T用于儿童B-ALL单存睾丸复发患者的治疗，取得了良好疗效，病灶平稳达到CR，最长随访时间超过4年，患儿均无复发。CAR-T使去放化疗治疗成为可能。

此外，国外有报道将CD19CAR-T用于CNS受累、伴眼球浸润的B-ALL患儿治疗，也达到了缓解。

低危去化疗、高危减强度——为儿童ALL治疗精准“减负”

诊断技术和治疗手段的发展，将为儿童ALL带来更加精准、更加适度的治疗。在不影响生存预后的前提下，低危患者有望实现安全地减强度治疗；对于中高危患者，NGS、质谱流式、代谢组学等技术将有助于寻找到其复发和难治的本质，针对危险因素更加高效地干预，同时期待更多新药的问世，最终实现“低危去化疗、高危减强度”的愿景！

专家介绍

竺晓凡

中国医院（中国医学科学院血液学研究所）

主任医师，博士研究生导师，中国医院（中国医学科学院血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任。

中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会副主委。天津市医学会儿科分会血液学组主委、天津市小儿肿瘤专业委员会副主委。《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》、《中国当代儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、《国际儿科学杂志》等杂志编委。

承担国家级及省部级课题多项。荣获天津市自然科学一等奖、天津市科技进步三等奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖等奖项。发表论文百余篇，近五年以第一作者、通讯作者在《LancentOncology》《NatureGenetics》、《JAMAOncology》、《NucleicAcidsResearch》、《Blood》、《BMCMedGenomics》及《ExperimentalHematology》等发表论文多篇。

编辑

子衿

审核

竺晓凡

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