聚焦肿瘤免疫治疗免疫治疗是否有效需要

肿瘤免疫治疗是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，来控制与清除肿瘤的一种治疗方法。

随着免疫疗法的兴起，各类免疫制剂如帕博利珠单抗（Keytruda，K药）、纳武单抗（Opdivo，O药）、阿特珠单抗（Tecentriq，T药）、德瓦鲁单抗（Imfinzi，I药）等，在各类特定癌症患者中都展现出了一定程度的疗效，而免疫制剂+靶向药物/化疗药物的组合疗法也在如火如荼的开展，为诸多晚期肿瘤患者重新打开了希望之窗。

但问题在于，免疫制剂再好用也是概率事件，有的患者用再多也没有，那么用什么指标来预测或者判断免疫制剂的有效率呢？

为了预测能够从免疫治疗中获益的肿瘤患者，在临床研究或治疗开始前，要先进行基于肿瘤组织的PD-L1、TMB、MSI和dMMR等肿瘤生物标志物的相关检测。

如此众多的生物标志物哪个预测疗效更准确？更稳定？结果平行性如何？恐怕很多读者已经开始选择障碍了，更何况满足检测需求的组织样本采集也并非易事。

主流生物标志物发展现状

PD-1（programmeddeath1），程序性死亡受体1，是免疫细胞T细胞上表达的一种蛋白，用于识别并“杀死”肿瘤细胞。

PD-L1（programmedcelldeath-Ligand1），程序性死亡受体-配体1，是肿瘤细胞上所表达的蛋白，PD-L1会特异性结合PD-1，结合后便抑制了T细胞的活化和增殖，从而造成肿瘤细胞的逃逸。

肿瘤组织PD-L1表达水平评估是目前临床研究、验证和认可度最广泛的PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测标志物。而免疫组化（IHC）是目前临床诊断级别评估肿瘤组织PD-L1表达水平的主要检测方法。PD-L1表达越高，表明肿瘤越有可能是通过PD-1/PD-L1信号通路而非其它信号通路发生免疫逃逸。

大量研究表明，肿瘤组织样本中PD-L1表达水平越高，则意味着患者更可能从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益。

年5月，罗氏研发的肿瘤学试剂盒VENTANAPD－L1（SP）获得FDA批准上市。这个试剂盒首先用于阿斯利康的德瓦鲁单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，功能是提供患者肿瘤程序性死亡配体－1（PD－L1）表达状态的相关信息。

一年后，安捷伦科技DakoPD-L1IHC22C3pharmDx试剂盒获得FDA批准上市，作为用于治疗宫颈癌的帕博利珠单抗伴随诊断试剂。

目前，PD-L1免疫组化检测试剂有五种：22C3、28-8、SP、SP和73-10。五种免疫组化检测抗体分别在两个免疫组化平台DAKO和Ventana进行检测。

蓝印计划结果显示，22C3、28-8、SP检测肿瘤细胞具有染色一致性，SP检出阳性细胞较少，因此22C3抗体在评估其他免疫用药上面具有通用性。

国际肺癌研究协会对多款PD-L1检测试剂盒进行对比发现，DAKO22C3检测试剂盒在检出率、准确率和整体可靠性方面均优于其他产品。

不过，PD-L1表达纵有千般好，也并非预测免疫疗效真正可靠的指标。临床证据在为PD-L1表达背书的同时，也提供了相反的证据。上面也有不同癌种的患者PD-L1不表达但使用免疫检查点抑制剂仍然有效的情况。

例如，在肾癌中，PD-L1表达不具有预测作用。此外，PD-L1表达的预测作用与患者的吸烟史也有一定关系。

目前PD-L1表达预测仍然存在一些问题包括：检测技术方面，如不同的检测抗体、平台以及不同的阈值的问题；生物学方面，如肿瘤内和肿瘤间异质性；组织来源方面，如细胞学标本，存档标本与新鲜标本，原发部位与转移灶等。

肿瘤突变负荷（tumormutationalburden，TMB）是指，每百万碱基中被检测出的基因突变个数，说白了，就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变，是一个数数的活。在不同的癌症中体细胞突变数量从0.01突变/Mb~超过突变/Mb不等，这些突变中有些会转录表达多肽抗原表位或肿瘤新生抗原。

肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质；这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。

年，科学家分析了CTLA-4抗体治疗患者的全外显子测序（WES）数据，他们发现了TMB与免疫治疗效果之间的关系，但是遗憾的是单独依赖肿瘤突变负荷，不足以预测患者的预后。这个研究也证实了，一直以来被认为对癌症的发展方向没左右能力的“乘客突变”，极有可能是肿瘤是否响应免疫治疗的“免疫决定因素”这一假说。也为用外显子测序指导免疫治疗提供了理论依据。这也是TMB首次邂逅免疫治疗。

年，科学家再次通过WES分析了PD-1抗体治疗的肺癌患者，发现在接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者中，肿瘤中较高的非同义突变负担与客观反应提升，持久的临床益处和无进展存活相关，这项临床回顾性研究结果发表在《科学》上。

年，回顾分析CheckMate临床试验的WES数据，发现高TMB患者，接受PD-1抑制剂治疗后，临床获益显著优于化疗。由此，TMB开始引发全世界

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