祝贺中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团
年09月29日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在消化疾病领域国际顶级学术期刊GUT上在线发表了题为“LiquidbiopsiestotracktrastuzumabresistanceinmetastaticHER2-positivegastriccancer”的文章。首次报道了基于新一代测序技术的血液ctDNA无创液体活检可揭示HER2阳性胃癌患者对曲妥珠单抗耐药的分子图谱和曲妥珠单抗的耐药模式，为更好地寻找有效治疗靶点和治疗策略提供重要理论依据。徐瑞华教授为文章的通讯作者，王德深、刘泽先和鲁运新三位博士为共同第一作者。
徐瑞华内科教授，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心主任，院长南粤百杰、入选国家百千万人才工程中山大学肿瘤防治中心院长华南肿瘤学国家重点实验室主任教育部科技委生物与医学学部委员中国抗癌协会副理事长中国临床肿瘤学会副理事长中国医药生物技术协会副理事长中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员中国临床肿瘤学会胃癌专业委员会主任委员《CancerCommunications》主编
中国是胃癌的高发病区，《年中国肿瘤的现状和趋势》显示：胃癌在我国恶性肿瘤发病率和死亡率均高居第二位。胃癌好发年龄在40岁到50岁的壮年时期，严重危害我国人民群众的健康和社会经济的发展。
HER2阳性胃癌是胃癌的一种亚型，该类患者预后差，接受标准化疗方案后疾病控制时间不超过6个月。ToGA研究的结果证实，曲妥珠单抗联合化疗可显著延长HER2阳性转移性胃癌（mGC）患者的总生存期，但由于胃癌具有高度复杂的异质性，曲妥珠单抗用于胃癌治疗存在疗效有限和快速耐药的问题。因此需要明确曲妥珠单抗的原发和继发耐药机制，以筛选曲妥珠单抗响应人群和寻找克服耐药的治疗方案。近期中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队针对此问题进行了探索，该研究应用基于个肿瘤相关基因的靶向测序技术，对78例胃癌患者的配对组织和血浆ctDNA样本进行深度靶向测序，并对24例HER2阳性mGC患者曲妥珠单抗联合化疗治疗期间进行动态监测。
研究发现基于血浆ctDNA靶向深度测序的HER2基因拷贝数变异（SCNA）检测结果与组织FISH检测结果高度一致，且HER2SCNA动态监测相比CEA能更好地预测肿瘤退缩或进展，表明基于靶向深度测序的液体活检能够预测曲妥珠单抗的治疗疗效。进一步的研究还发现大多数对曲妥珠单抗原发耐药的患者在疾病进展后展现出更高的HER2SCNA，而获得性耐药患者HER2SCNA相对基线明显下降。（见图1）
图1.（A）肿瘤负荷与CEA、HER2SCNA、突变负荷等指标一致性分析；（B）肿瘤进展相关曲妥珠单抗潜在耐药性克隆分布；（C）基线、治疗期间和进展（PD）时HER2基因拷贝数差异分析；（D）基线和PD时HER2基因拷贝数对比分析。
PIK3CA基因突变在曲妥珠单抗原发耐药患者中显著富集，在部分曲妥珠单抗耐药患者的基线和进展后的血浆ctDNA中可检测到ERBB2/4基因突变。基线血浆中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4基因的突变与更差的无进展生存期（PFS）显著相关。（见图2）
图2.（A）PIK3CA/R1/C3突变分布；（B）PIK3CA/R1/C3突变患者曲妥珠单抗治疗无进展生存曲线；（C）ERBB2/4突变分布；（D）ERBB2/4突变患者无进展生存曲线；（E）ERBB4突变分布；（F）ERBB4SG突变HER2阳性细胞系对曲妥珠单抗敏感性增加（10，20，40ug/ml，p0.05）
此外，本研究通过体外和体内的细胞与动物实验研究证实了NF1基因突变可导致曲妥珠单抗耐药，且HER2和MEK/ERK双重阻断可克服NF1突变导致的曲妥珠单抗耐药。（见图3，4）
图3.（A）NF1下调激活MAPK信号通路；（B）HER2和ERK双重阻断作用于NF1突变的HER2阳性GC的示意图；（C，D）NF1-silencedNCI-N87（C）和SNU-（D）细胞系对HER2和MEK/ERK双重阻断更加敏感。
图4.(A)拉帕替尼＋司美替尼在SNU--NC和SNU--sh#NF1移植裸鼠异种移植模型中的治疗效果；(B，C)NF1敲除肿瘤对拉帕替尼耐药，对司美替尼有部分应答，拉帕替尼＋司美替尼联合治疗协同抑制NF1沉默组肿瘤的生长。
本研究的一系列研究成果表明基于新一代测序技术持续的血液ctDNA无创液体活检可动态监测曲妥珠单抗耐药的发生，揭示潜在的耐药机制，并为下一步治疗方案的调整提供有用的线索。该研究结果发表在消化疾病领域国际顶级期刊GUT（IF=17.）上。
参考文献
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