资讯CART治疗肿瘤的毒副反应及临床对
嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptorTcell,CAR-T)疗法是将自体T细胞加工并表达相关嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）后，回输肿瘤患者，杀伤抗原相关肿瘤细胞的一种新型治疗手段。目前关于CAR-T细胞治疗的临床研究主要集中在难治性复发急性淋巴细胞白血病(a—cutelymphoblasticleukemia，ALL)和慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphoblasticleukemia，CLL)等血液系统肿瘤胰腺癌及肺癌等实体肿瘤中也有相应的基础或前期临床研究。免疫相关毒副反应是CAR-T细胞治疗肿瘤临床试验的难点，对其预防、控制及随访监测均存在较多问题有待解决，本文将以此为主要切入点，结合多家CAR-T治疗和研究机构及本中心前期临床经验，探讨CAR-T治疗相关毒副反应的临床对策。
1、CAR-T细胞疗法的生物学毒性
CAR-T细胞疗法毒性反应的主要潜在机制包括：CAR-T细胞攻击共表达肿瘤抗原的正常组织或器官，例如抗CD19的CAR-T细胞攻击损伤正常B细胞，甚至可导致B细胞耗竭。在某些不可预知的情况下，即使未表达CAR-T细胞的靶抗原，若正常组织所带细胞表面标记与靶抗原存在结构或序列的部分相同（或相似），CAR-T可以通过交叉反应机制损伤正常组织；CAR-T输注或化疗预处理造成的急性过敏反应和肿瘤细胞大量死亡后引起肿瘤溶解综合征(tumorlysissyndrome，TLS)；淋巴细胞在治疗后大量活化、溶解并释放大量细胞因子所造成的细胞因子释放综合征(Cytokinereleasesyndrome，CRS)；CAR-T细胞输注后由于CRS及其他不明原因造成的神经毒性；基因治疗的载体（慢病毒等）通过插入突变机制，可能引起人体内自发复制、增殖并导致第二肿瘤的发生。
1.1、脱靶效应(offtargeteffect)
CAR-T细胞的靶抗原往往也一定程度上表达于正常组织及器官表面，所产生的交叉免疫杀伤效应可以通过严格筛选靶抗原加以控制，但还无法完全避免。在转移性肾癌CAR-T的临床试验中，患者在输注自体CAR-CAIX细胞后发生严重黄疸，肝脏穿刺活检结果显示在胆道周围有明显的T细胞浸润，提示发生了胆管炎，采用免疫组化染色发现在T细胞浸润区域的胆管上皮有较高的CAIX表达，从而揭示了CAR-CAIX细胞对正常组织的损害机制。此外，在CAR-Her-2临床试验中，转移性结直肠癌患者在输注细胞后，发生了急性肺水肿，并最终死于呼吸衰竭，分析其主要原因是CAR-T细胞攻击了部分表达Her-2的正常肺组织。
CAR-T细胞的这种损伤机制与抗原有关，除评估所选择抗原在肿瘤部位及全身分布的特点外，还需在进行临床前试验时对患者进行严格管理。
1.2、CAR-T对非靶抗原的交叉毒副反应
在T细胞受体疗法(TCR-T)的临床试验中已经证实，即使靶抗原不同于正常组织抗原，部分序列或结构上的相似性也有可能触发交叉免疫反应。尽管目前在CAR-T治疗的临床试验中还未有类似报道，但基于两种治疗技术相似性，接受CAR-T细胞治疗患者也有发生交叉毒副反应的潜在风险。
1.3、过敏反应及TLS
Maus等在对胸膜间皮瘤患者进行CAR-T治疗的临床试验中，发现一位接受过多次自体CAR-me-sothelin输注的患者，在第3次输注结束后1min内，出现严重的过敏反应，导致心脏骤停。未接受过化疗的肿瘤患者进行CAR-T细胞输注后，部分患者出现了TLS，说明此类TLS与化疗无明显关系。
1.4、细胞因子释放综合征
在CAR-T输注及预处理过程中，机体免疫细胞大量活化、溶解，导致细胞因子被大量释放，从而引起全身免疫风暴，即CRS。目前对CRS诊断的临床共识包括：(1)连续发热(38℃)超过3d；(2)两种细胞因子最大倍增数≥75倍，或一种细胞因子最大倍增数≥倍；(3)至少有一种临床毒性症状出现，包括低血压、低氧血症(SO．90%)、神经系统症状（精神状态改变、思维迟钝、抽搐等）。
CRS所涉及的细胞因子主要包括IL-6、IFN一TNF、IL-2、IL-8和IL-10等。Kochenderfer等对一名患者输注抗CD19CAR-T细胞之后，毒性反应的严重程度与血清中IFN一γ及TNF的水平相关。此外，也有相关文献报道肿瘤负荷与CRS的程度相关。因此，在CAR-T输注前进行治疗评估对患者CRS控制及预后判断具有重要意义。
但目前基于血清细胞因子水平检测的CRS评估体系尚有待完善。CRS对患者造成的影响是多方面的，其中高热寒战、低血压、心脏输出功能下降、缺氧与肺水肿、转氨酶及胆红素异常、急性肾损伤、贫血、凝血功能异常、B细胞成熟障碍及神经功能障碍。是较为常见的CRS相关性毒副反应（表1）。
目前通常使用CTCAEV4.0标准界定免疫治疗所造成CRS相关性不良事件，但制定该标准的最初目的是规范单克隆抗体输注后急性毒性反应的处理，并非专门针对CAR-T细胞治疗。随着相关临床试验的发展，近些年来各研究中心也提出了一些更适合CAR-T治疗后CRS的评估标准，如Davila等提出将检验指标与临床体征相结合的CRS分级制度，并定义了sCRS(sevierCRS)的概念，目前已经被许多CAR-T治疗中心所采用。Porter等和Lee等也分别基于CTCAE评价体系，提出了优化T细胞疗效评估的CRS评价体系。通过比较以上三种分级标准，发现CAR-T相关CRS与其他免疫治疗后的CRS反应具有许多相似点，可加以参考，但不能随意套用，设计并实施CAR-T临床试验及治疗的临床医学中心需在目前临床经验基础上形成共识并制定指南。
2、毒副反应的预防与处理
2.1、输注CAR-T细胞前的预防措施
在CAR-T细胞输注前，必须对肿瘤本身及患者一般情况进行全面评估，美国国家癌症研究院(NCI)对CAR-T细胞输注患者制定了严格的入组标准。
对于肿瘤负荷较大的患者，尤其是已侵犯骨髓的ALL及全身淋巴结广泛受累的非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkin§lymphoma，NHL）患者，研究者在化疗或CAR-T输注前可采用别嘌呤醇等预防TLS的出现。
在输注CAR-T前1h内，如无明确禁忌证，可预防性给予布洛芬预防高热、苯海拉明及异丙嗪抗过敏和镇静；在输注前做好保暖措施，以防止和减轻CAR-T急性输注反应。
2.2、输注CAR-T细胞后常见毒副反应防治
依据NCI的经验，肿瘤患者接受CAR-T细胞输注后需至少住院观察9d，并进行密切的血流动力学监测。在住院期间，可每4h记录体温、心率、呼吸、血压，如心率持续高于次/min，可提高监测频率（1次/2h）；每2d监测血常规，甘露聚糖肽 副作用北京中科医院是治啥的
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