NK细胞,肿瘤免疫治疗的重要手段

NK（NaturalKiller）细胞是固有免疫的重要组成部分　　　　　　　　

什么是NK细胞

自然杀伤（NaturalKiller,NK）细胞在年被发现，是一类区别于T细胞和B细胞的免疫细胞。

▲显微镜下的NK细胞

在不需要提前致敏（提前与肿瘤细胞接触）的情况下，NK细胞具有与生俱来的杀伤肿瘤细胞的能力（这也是“自然杀伤”名字的由来），正因为如此，NK细胞在肿瘤细胞的免疫监控中起着重要的作用。

除此以外，NK细胞在维持免疫内环境的稳定上，如清除衰老细胞方面也同样起着重要的作用。

　　　　　　　　

NK细胞如何识别肿瘤细胞

NK细胞是如何区分正常细胞和肿瘤细胞的呢？如何能够在不误伤正常细胞的情况下有效的识别肿瘤细胞？正常情况下，几乎所有的正常细胞都会在细胞表面表达MHC-I类分子，这类分子可以抑制NK细胞的活性，阻止NK细胞对正常细胞的杀伤作用。但是，肿瘤细胞在生长的过程中会改变细胞表面分子的表达情况从而影响NK细胞对其识别。一方面，某些肿瘤细胞表面不表达MHC-I类分子，在这种情况下，由于缺失了对NK细胞的抑制作用，NK细胞被激活，并对目标细胞进行杀灭，这种模式被称为“missing-self”模式。另一方面，肿瘤细胞表面会上调一类“stress-inducedligands”的配体分子，这类分子的存在也可以激活NK细胞，从而触发NK的细胞毒杀伤作用，这种模式被称为“induced-self”模式。

▲NK细胞识别肿瘤细胞和正常细胞

　　　　　　　　NK细胞如何杀灭肿瘤细胞激活的NK细胞可以通过直接和间接两种模式实现杀灭肿瘤的效果。直接的细胞毒作用是基于在NK细胞和肿瘤细胞之间建立免疫突触来实现的。比如，NK细胞可以直接向靶细胞释放穿孔素和颗粒酶，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。除此以外，NK细胞还可以借由ADCC作用和Fas配体来实现肿瘤细胞的凋亡。NK细胞作为调节细胞还可以通过影响免疫应答来间接杀灭肿瘤细胞。激活的NK细胞可以分泌多种细胞因子，如IFNγ,TNFα,IL-10等，这些细胞因子有的可以直接诱导肿瘤细胞的坏死，有的则促进巨噬细胞、DC细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞的增殖和激活，增强免疫反应从而杀灭肿瘤细胞。

▲NK细胞杀灭肿瘤细胞的方式

▲显微镜下NK细胞攻击肿瘤细胞诱导其凋亡

　　　　　　　　NK细胞在肿瘤免疫治疗中的应用NK细胞在肿瘤免疫应答中发挥着重要的作用，具有反应迅速，不需要预致敏等特点，因此被广泛应用于免疫治疗中。NK细胞免疫治疗主要采取的策略是过继回输体外扩增的NK细胞，从而到达增强免疫的目的，持续增加针对肿瘤的NK细胞的数量，维持、激活NK细胞的活性。目前常见的NK细胞的来源主要包括PBMC细胞和造血干细胞。

▲NK细胞在肿瘤免疫治疗中的应用

NK细胞免疫治疗已被广泛应用于肿瘤治疗的临床试验中，其中包括AML、CML、骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、肾细胞癌、肝细胞癌以及结直肠癌等。

▲目前正在进行的NK细胞免疫治疗临床试验

部分临床试验展现出令人惊喜的效果，提高了响应率，延长了无进展生存期和总生存期，改善了生活质量。比如有研究发现肝细胞癌患者在接受NK细胞免疫治疗后，相比较于不接受免疫治疗的对照组，其总生存期（OS）可以得到显著的提升，说明NK细胞对于缓解病情具有重要的作用。

▲肝癌患者接受NK细胞免疫治疗与对照组的比较

除此以外，还有研究表明接受NK细胞免疫治疗的结肠癌患者，相比较于对照组也可以显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并且接受NK细胞免疫治疗的次数越多，获益也越大。

▲结肠癌患者接受NK细胞免疫治疗与对照组的比较

▲结肠癌患者接受NK细胞免疫治疗次数的影响

另外也有研究表明非小细胞肺癌患者在接受NK细胞免疫治疗的过程中，治疗次数对于治疗效果也同样具有显著的影响，持续治疗对于延长患者的总生存期具有重要的意义。

▲非小细胞肺癌患者接受NK细胞免疫治疗次数的影响

　　　　　　　　展望未来的研究方向将是通过基因改造的方式提高NK细胞的特异性及有效性，同时，结合多种治疗方法的综合治疗也将成为肿瘤治疗方案的趋势，最大化的利用不同治疗方式的优势，以期得到最佳的治疗效果。比如最近备受瞩目的CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）就是利用基因工程技术改造T细胞的受体，增强T细胞的特异性，高效的消灭肿瘤细胞，同样的原理也可以应用在NK细胞上，制备CAR-NK细胞，一方面增强信号传导的能力，提高NK细胞的杀伤能力，另一方面改变NK细胞识别的特异性，能够更有针对性的杀伤靶细胞。

▲CAR-NK细胞的改造原理

除此以外，可以在NK细胞治疗的过程中联合使用细胞因子，利用细胞因子对NK的诱导作用，延长NK细胞在体内存活的时间，增强NK细胞的活性，达到更有效消灭肿瘤细胞的目的。

▲细胞因子对NK细胞的影响

最近免疫检查点药物PD-1和PD-L1抗体的使用给肿瘤患者带来了新的治疗希望，也促使人们研究新的综合治疗方案。NK细胞也同样存在免疫检查点，利用单克隆抗体阻断这些免疫检查点，就可以提高NK细胞的活性，增强杀灭肿瘤细胞的效果，减少肿瘤细胞逃脱免疫监控的可能性。另一方面，利用双特异性抗体增强NK细胞的靶向性也是现在的研究方向。

▲单克隆抗体阻断NK细胞的抑制信号

▲利用双特异性抗体提高NK细胞的靶向性

肿瘤的治疗需要的是综合治疗，依靠单一的治疗方式是无法长期控制的，在众多的治疗方案中NK细胞无疑是重要的一环。

参考文献：

10./j.smim..07.

10./cancers

10./ni.

10./j.gastro..02.

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