医院柳素玲课题组在三阴性

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随着多种治疗手段的广泛应用，乳腺癌的临床治疗效果正稳步提升。然而乳腺癌中最恶性的分子亚型——三阴性乳腺癌——由于缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和表皮因子受体（HER2），治疗手段有限，日益成为乳腺癌治疗中亟需攻克的堡垒。此前数十年的研究表明，在乳腺癌的发生和发展过程中，乳腺肿瘤干细胞起到至关重要的作用。不过三阴性乳腺癌一直缺乏可以特异和高效地富集肿瘤干细胞的标志物。因此，鉴定出三阴性乳腺癌特异的肿瘤干细胞标志物和有效的治疗靶点，必将进一步提高对三阴性乳腺癌的治疗疗效。近日，医院柳素玲教授团队成员在生物医学1区杂志《Theranostics》(IF:8.)上发表论文，报道了该课题组在三阴性乳腺癌中鉴定出一种间充质样的肿瘤干细胞标志物NOTCH4，并揭示了其调控三阴性乳腺癌干性维持、耐药和转移的分子机制。

NOTCH4是NOTCH受体家族的成员之一，此前的研究发现NOTCH4的激活在小鼠自发乳腺癌中发挥重要作用，NOTCH4在三阴性乳腺癌中表达水平显著高于非三阴性乳腺癌，而且有研究证明NOTCH4可以促进肿瘤干细胞干性维持。作者通过对临床数据进行分析，发现NOTCH4不仅在三阴性乳腺癌中特异性高表达，而且表现出持续激活现象。功能分析发现，NOTCH4可以富集一群侵袭性强、增殖较弱的干细胞群体，表现出间充质样乳腺癌肿瘤干细胞的特性。NOTCH4在三阴性乳腺癌中可以促进肿瘤细胞发生表皮-间质转化（EMT）并促进其侵袭性。此外，NOTCH4还通过抑制细胞周期，让癌细胞处于静息状态，从而提高对化疗药物的抵抗能力。作者对NOTCH4调控间充质样乳腺肿瘤干细胞的分子机制进行了深入探究，发现NOTCH4分别通过转录激活SLUG和GAS1促进间充质样乳腺肿瘤干细胞的上皮-间质转化和静息状态维持，从而促进三阴性乳腺癌的恶性表型。该研究明确了NOTCH4在三阴性乳腺癌尤其是乳腺肿瘤干细胞中的作用，揭示了NOTCH4调控三阴性乳腺癌中间充质样乳腺肿瘤干细胞的分子机制，即NOTCH4促进三阴性乳腺癌转移和耐药的新机制，为三阴性乳腺癌的分子诊断和靶向治疗提供了新靶点。

医院柳素玲教授、张立行副研究员医院谢妮研究员为文章的共同通讯作者，课题组成员周磊、王东和盛丹丹为文章的并列第一作者。

参考文献：

ZhouLei,WangDong,ShengDandan,XuJiahui,ChenWeilong,QinYuanyuan,DuRuikai,YangXiaoli,HeXueyan,XieNi,LiuSuling,ZhangLixing.NOTCH4maintainsquiescentmesenchymal-likebastcancerstemcellsviatranscriptionallyactivatingSLUGandGAS1intriple-negativebastcancer.Theranostics;10(5):-.doi:10./thno..

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