年EMASIGCS对妇科肿瘤术后
随着肿瘤筛查及诊断技术的进步，妇科恶性肿瘤呈现年轻化趋势；与此同时，治疗手段的不断进展，年轻患者的生存率进一步提高，生存时间得以延长。患者在度过治疗初始阶段的心理应激期后，社会和家庭角色逐渐回归，对生活质量的要求越来越高，诊疗方案与策略由以治疗肿瘤为主导调整为肿瘤康复与保健，以期满足妇科肿瘤患者生育力及内分泌功能的“刚需”[1]。经历手术后丧失女性内分泌功能患者，往往在术后短期内出现血管舒缩症状，并且症状可能较自然绝经更严重，持续时间更久，血管舒缩症状之外的显性绝经症状即外阴阴道萎缩则是终身的，严重影响患者的生存质量，血管舒缩症状之外的隐性改变例如骨质疏松症、心血管疾病和大脑认知能力下降也会影响患者的总生存期。
面对诸如此类的临床困局，妇科肿瘤患者术后绝经症状与骨质疏松等是否需要及如何给予激素治疗，是妇科肿瘤医生和患者乃至家属共同面临的重要抉择。针对这些现实问题，年欧洲女性与男性更年期协会（EuropeanMenopauseandAndropauseSociety,EMAS）与国际妇科肿瘤协会（InternationalGynecologicalCancerSociety,IGCS）回顾了现有的文献证据，首次联合颁布了《欧洲女性与男性更年期协会（EMAS）和国际妇科肿瘤协会（IGCS）对妇科肿瘤术后绝经症状与骨质疏松管理立场声明》（后续统称“声明”），这一声明同步发表于EMAS官方期刊《Maturitas》和IGCS官方杂志《TheInternationalJournalofGynecologicalCancer》上，该声明针对妇科肿瘤术后患者绝经症状及骨质疏松问题给出一系列推荐意见[2]。现将声明的内容以及对我们临床治疗决策的指导意义进行解读。
1.激素和非激素治疗策略总则
在无肿瘤史的一般妇女群体中，60岁以下或绝经10年以内接受全身性激素治疗，对改善绝经症状和预防骨质疏松具有良好的风险—收益关系，给药方式可以选择口服或经皮途径。已行子宫切除患者可单纯给予雌激素治疗，保留子宫者需要加用孕激素或者选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬，以拮抗雌激素相关的子宫内膜增生和癌变风险。替勃龙为合成类固醇化合物，本身并无激素活性，其代谢物有雌激素、孕激素和雄激素活性。
早绝经妇女激素治疗至少维持到自然绝经的平均年龄（一般为50岁左右），并且需要更高剂量的雌激素方可缓解绝经症状。部分年轻女性在用药途径上更愿意接受口服避孕药缓解症状。外阴阴道萎缩症状可局部应用低剂量雌激素治疗。奥斯培芬或普斯酮在妇科恶性肿瘤患者中的使用目前尚缺乏证据。
妇科肿瘤患者全身性激素治疗不同给药方案的疗效和安全性研究不多。阴道内雌激素局部用药的研究也很少，一般来说低剂量雌激素（如雌二醇每次10μg，一周两次）体内药物吸收率很低，血清雌激素水平仍处于绝经后水平；每年经阴道给药的雌激素总剂量（1mg）相当于口服雌激素一日剂量。
接受抗雌激素治疗（如芳香化酶抑制剂）患者，禁用以雌激素为基础的绝经激素治疗；非激素治疗无疑是初始治疗的选择。存在血管舒缩症状时，可考虑应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（可乐定）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（加巴喷丁）。认知行为疗法也可改善绝经期症状。外阴阴道萎缩者，可选择医用级润滑剂和生物粘合润肤剂。激光治疗外阴阴道萎缩的疗效和安全性尚有待大规模、长时间的研究加以印证。
预防和治疗骨质疏松症的主要药物是双磷酸盐、地诺单抗和甲状旁腺激素。钙和维生素D在骨代谢中发挥关键作用，因而纠正营养不良也应作为骨质疏松症管理的一部分。建议采用包括保持健康的体重、饮食、锻炼和生活方式等的整体策略来预防骨质疏松。鉴于有些中草药和植物制剂可能含有雌激素活性化合物，
解读：1、对于绝经期激素治疗，国内外意见一致，建议均应在60岁以内或绝经10年内接受全身性激素治疗。超过此年龄段，则会大大增加血栓风险，对心血管、骨骼的保护作用则会大大削弱。对于年龄60岁的妇女是否继续使用激素治疗，没有证据对激素治疗的继续使用设定年限，可以根据总体的获益-风险分析决定。
2、声明对于中草药及植物制剂采取回避的态度，可能认为其中含有雌激素活性化合物，因而未给出推荐意见。与绝经激素补充治疗相关的植物雌激素主要是大豆异黄酮，但缺乏大规模有统一标准的前瞻性随机对照研究，这或许也是声明未予推荐的重要原因。而在国内的《绝经期管理及激素补充治疗临床应用指南》中明确提出，非激素制剂可以改善绝经症状。尽管该指南并非针对肿瘤患者的激素治疗，结合国内实际情况，在无明确禁忌的情况下，中草药制剂应该纳入改善患者绝经症状的范畴。
2.不同肿瘤类型的绝经激素治疗方案分则
2.1子宫内膜癌
大多数子宫内膜癌在绝经后确诊，也可发生于林奇综合征、多囊卵巢综合征或肥胖的年轻女性。多数确诊时处于疾病早期（FIGO分期I-II），总体预后良好，5年生存率超过85%。子宫内膜癌术后绝经激素治疗，仅有一项随机对照试验[3]和一些小样本的观察性回顾性队列或病例对照研究，所有的研究均限于早期普通子宫内膜癌患者，缺乏针对林奇综合征患者应用绝经激素治疗的研究。美国妇科肿瘤协会（SocietyofGynecologicOncology,SGO）与美国生殖医学协会（AmericanSocietyforReproductiveMedicine,ASRM）针对遗传性妇科恶性肿瘤的生育力保留及激素治疗进行了系统的证据回顾[4]，发现林奇综合征患者应用激素治疗的安全性目前尚无证据。
Cochrane系统性综述认为，没有足够高质量的证据表明子宫内膜癌术后可以考虑应用绝经激素治疗，也没有证据表明术后应用绝经激素治疗对早期患者有明显损害[5]。作为预后不良因素之一的高级别子宫内膜癌，目前也缺乏绝经激素治疗的证据。国家综合癌症网络（NCCN）指出[6]，雌激素替代治疗是子宫内膜癌低复发风险患者的合理选择，但强调治疗应遵循个体化原则，需要与患者详细商讨，并建议在开始绝经激素治疗前应该有6-12个月的等待和观察期。
总体建议
有限的证据表明，低级别、早期子宫内膜癌患者可以考虑全身性或局部雌激素治疗。高级别内膜癌或者高复发风险的早期子宫内膜癌患者，绝经激素治疗可能会诱导肿瘤复发，推荐非激素治疗方法缓解绝经症状。林奇综合征患者的绝经激素治疗，没有治疗安全性的长期数据。子宫内膜非典型性增生患者，尽管证据有限，子宫切除术后使用绝经期激素治疗也并非不合理[o1]。
解读：1、子宫内膜癌大多于早期发现，25%的患者患病年龄低于50岁，近年来有年轻化趋势。传统上将子宫内膜癌分为激素依赖的I型和非激素依赖的II型。医源性去势后，患者多表现为明显的绝经症状。限于有限证据，对低级别、早期的子宫内膜癌患者，在充分权衡低雌激素风险和激素治疗获益的基础上，应个体化推荐。
2、林奇综合征主要为错配修复基因突变引起，激素治疗尚无证据。从致病理论上无激素治疗禁忌。鉴于缺乏足够证据支持，激素治疗应谨慎选择。
3、子宫内膜不典型增生在国内的指南中激素治疗均为慎用而非禁忌。因此，对于子宫切除术后患者，由于不存在子宫内膜癌发生风险，激素治疗则非明显禁忌，但安全性仍需证据支持。
2.2子宫肉瘤
子宫肉瘤是少见肿瘤，占所有子宫肿瘤的不到5%。大多发生于绝经后，也可见于年轻女性。最常见的组织学类型有低级别子宫内膜间质肉瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤、未分类的子宫肉瘤和子宫平滑肌肉瘤。该组别肿瘤可能具有激素依赖性，在决策是否应用绝经激素治疗以缓解绝经症状、预防和治疗骨质疏松症之前，需要明确组织病理学的雌激素和孕激素受体状态。低级别子宫内膜间质肉瘤对芳香化酶抑制剂或孕激素敏感（如醋酸甲地孕酮或醋酸甲羟孕酮）。促性腺激素释放激素类似物也是一种选择。随机对照试验表明孕激素对治疗潮热症状有效[7,8]。非激素依赖性子宫肉瘤、恶性潜能未定的平滑肌肿瘤均缺乏绝经激素治疗的证据。
总体建议
子宫肉瘤决定是否应用绝经激素治疗或非激素治疗，应结合组织病理学中的雌激素和孕激素受体状态。激素受体阴性的子宫肉瘤或者恶性潜能未定的平滑肌肉瘤患者的激素治疗尚缺乏证据。
解读：子宫肉瘤多发生于40-60岁以上女性，平均年龄较大；低级别子宫内膜间质肿瘤发病年龄较低，绝经前女性占50%以上，从年龄角度考虑，是绝经激素治疗的适应性，由于低级别子宫内膜间质肿瘤普遍存在雌孕激素受体，被视为激素依赖性肿瘤，因而激素治疗需谨慎。子宫肉瘤患者应常规进行激素受体检测，用以指导是否适宜于激素治疗。雌激素受体阴性的子宫肉瘤，应结合患者激素缺乏的利弊，充分告知和权衡。2.3卵巢癌、输卵管癌和原发腹膜癌
卵巢恶性肿瘤主要分为上皮性（占90%）、生殖细胞性（3%）和性索间质性（2%）三大类。鉴于输卵管癌、原发性腹膜癌、上皮性卵巢癌具有相同的基因组特征，常常难以区分，三者合并论述。
2.3.1高级别浆液性癌该组别肿瘤分为五种组织学类型，即高级别浆液性癌、低级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌。大部分浆液性肿瘤为高级别，呈双侧卵巢受累，具有明显的侵袭性行为、诊断时多为晚期、生存率低；二元论学说认为浆液性肿瘤起源于输卵管上皮细胞，由输卵管转移累及卵巢和/或腹膜。其它组织学类型如低级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌，往往只源于一侧附件。子宫内膜样和透明细胞癌多认为起源于子宫内膜异位症。既往认为激素治疗史是卵巢浆液性和子宫内膜样癌的危险因素。
两项随机对照试验以及前瞻性、回顾性队列研究和病例对照研究均表明，卵巢癌患者术后应用绝经激素治疗对总生存率无不良影响。这些研究中，激素治疗方案多样，包括单纯雌激素或孕激素或雄激素联合治疗。一项包括例上皮性卵巢癌患者的随机对照试验，患者连续口服结合雌激素，随访48个月显示应绝经激素治疗组和对照组中位总生存时间、无病生存时间和总生存率统计学差异[9]。有研究观察了例绝经前和绝经后卵巢癌患者，分为绝经激素治疗组及对照组，进行治疗5年的随访观察。结果显示绝经激素治疗组患者的总生存率和无复发生存率均高于对照组[10]。
对马尼托巴省癌症登记处（ManitobaCancerRegistry）和药物计划信息网络（DrugProgramInformationNetwork）的名患者进行的回顾性队列研究发现，非浆液性上皮性卵巢癌患者绝经激素治疗并无明显不良结局，也未因此而降低总生存期和无病生存期；55岁以下患者接受绝经激素治疗，无病生存期更长，总生存率无统计学差异；年龄55岁以上患者，也未发现绝经期激素治疗与总生存期或无病生存期之间有相关关系[11]。
2.3.2卵巢子宫内膜样癌：卵巢子宫内膜样癌可能为激素敏感性肿瘤，但术后应用绝经激素治疗并未显示不良肿瘤结局，提示绝经激素治疗在早期患者是安全的。晚期患者或术后有残留病灶者，不推荐绝经激素治疗。
2.3.3透明细胞癌与粘液癌：没有确凿证据表明芳香化酶抑制剂治疗透明细胞癌或粘液性癌可以获益。肿瘤复发低风险患者，雌激素替代治疗是一种合理的选择，但需个体化。
2.3.4低级别浆液性癌：II-IV期低级别浆液性卵巢癌、输卵管癌和原发腹膜癌，经初始肿瘤细胞减灭术和以铂类为基础的化疗后，部分证据表明抗雌激素药物（来曲唑、阿那曲唑、他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林）对于该组群有临床获益，不推荐雌激素为基础的治疗。
2.3.5交界性肿瘤：交界性或低度恶性肿瘤常发生于年轻女性，组织学类型包括浆液性、粘液性、子宫内膜样、透明细胞和移行细胞（或Brenner）肿瘤，5年生存率超过98%。该组织类型绝经期激素治疗的数据很少，声明认为达到完全切除病灶、非浸润性种植者，绝经期激素治疗并无不妥之处。
2.3.6BRCA1/2基因突变携带者：BRCA1和BRCA2基因突变预示着侵袭性上皮性卵巢癌的高发病风险，对经过遗传咨询的BRCA1和BRCA2基因突变携带者，在完成生育的前提下，推荐接受降风险的预防性输卵管卵巢切除术。预防性卵巢切除术后应用激素治疗的证据较少，但短期应用似乎是安全的[12]。SGO与ASRM针对遗传性妇科恶性肿瘤的回顾性证据认为，对于无乳腺癌病史的BRCA致病基因携带者在预防性输卵管卵巢切除术后应用激素治疗是合理的[4]。
2.3.7卵巢恶性生殖细胞肿瘤：卵巢生殖细胞肿瘤通常发生于10-30岁的女性。患者预后良好，5年生存率超过85%[13]。保留生育力的分期手术后，有指征患者需联合铂类为基础的化疗，部分患者可能因化疗而出现化疗相关的卵巢功能低下或衰竭。目前没有证据表明年轻的卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者，不能接受绝经期激素治疗。
2.3.8颗粒细胞瘤：颗粒细胞瘤是最常见的卵巢性索间质肿瘤，具有分泌类固醇激素功能，患者通常表现为雌激素过多症状。肿瘤一般生长缓慢，综合治疗后，个别患者可在初次诊断20年后复发。通常将颗粒细胞瘤视为雌激素依赖性肿瘤，不应接受雌激素治疗。用于预防和控制复发的激素治疗包括芳香化酶抑制剂、亮丙瑞林、他莫昔芬。
总体建议
有限证据提示，全身或局部绝经期激素治疗未降低非浆液性上皮性卵巢癌和生殖细胞肿瘤患者的总生存率或无病生存率。治疗方案（雌激素或雌孕激素联合）的选择取决于是否切除子宫。治疗疗程取决于患者启动激素治疗时的年龄。低级别浆液性癌和颗粒细胞肿瘤应谨慎应用。
解读：由于卵巢癌组织型较多（浆液性、子宫内膜样、透明细胞、黏液性等），不同组织类型具有的不同激素反应性和预后。低级别浆液性癌组织雌激素受体表达阳性，因此在低级别浆液性癌中选择MHT治疗应谨慎。子宫内膜样癌和卵巢透明细胞癌与子宫内膜异位症有关。对于子宫内膜异位症手术治疗后的女性，激素补充疗法本身就存在争议，未经拮抗的雌激素或周期性制剂可能会加剧残留病灶的生长，从而引发症状。同样的假设也适用于子宫内膜样癌和卵巢透明细胞癌患者，即使仅为显微镜下的残留病灶，也有可能通过无拮抗的雌激素治疗重新激活。因此，在这些病例中使用MHT，应使用雌孕激素连续联合应用。卵巢生殖细胞和性索间质肿瘤，因发病率低，在已有的激素治疗疗效评价临床试验中尚未见相关安全性报道，但介于一小部分肿瘤亚型（例如颗粒细胞瘤等）可分泌激素，应慎重选择MHT。综合目前研究，对于卵巢癌术后患者，总体MHT对疾病预后无不良影响，相反对生存质量有很大改善作用。但鉴于卵巢恶性肿瘤组织类型多，建议根据患者个体情况制定个体化治疗方案，对于低级别浆液性肿瘤、分泌激素的肿瘤亚型（例如颗粒细胞瘤），在使用MHT时需慎重，针对子宫内膜样癌、透明细胞癌，在使用MHT时需补充孕激素治疗。2.4宫颈癌、阴道癌和外阴癌
宫颈癌、阴道癌和外阴癌都不是激素依赖性肿瘤，没有证据表明全身或局部应用绝经期激素治疗为禁忌。需要注意的是，部分宫颈腺癌（39%）有雌激素受体表达，但雌激素受体表达与总生存率和无病生存率无关。有限的研究显示，宫颈鳞状细胞癌患者术后应用绝经激素治疗与复发率或生存期无明显相关性[14-17]。未经手术而直接接受全量放疗的宫颈癌患者，为防止雌激素对子宫内膜刺激，在激素治疗过程中应联合抗雌激素治疗。
一项涉及例宫颈腺癌与例宫颈鳞状细胞癌患者的病例对照研究表明，既往接受绝经激素治疗，尤其是无对抗的雌激素治疗，可能会增加宫颈腺癌的患病风险[18]。大样本随机对照研究妇女健康倡议研究（WHI）中，限于宫颈癌例数有限，无法表明使用雌孕激素治疗与宫颈癌有相关性[19]。
总体建议
宫颈癌、阴道癌及外阴癌患者术后绝经激素治疗并非完全禁忌，用药方案（单纯雌激素或雌孕激素联合）取决于是否已行子宫切除术以及组织雌激素受体状态。
解读：激素治疗对子宫颈鳞癌患者5年生存率和无进展生存率均没有影响。子宫颈癌放射治疗后所产生的泌尿生殖系统症状严重影响患者的生存质量，而激素治疗能够明显降低放疗后的并发症发生率。局部使用雌激素被证实是缓解泌尿生殖系统与阴道萎缩相关症状的最有效方式。激素治疗导致子宫颈腺癌的复发风险与应用时间有关，在使用10年后，风险增加3倍，但研究中的因果机制仍有待确定。子宫颈鳞癌患者使用激素治疗对OS和DFS无影响，但在改善患者生存质量方面受益颇多。因子宫颈腺癌发病率低，激素治疗无论是与其发病的相关性还是预后都有待更多的试验进一步探讨。大多数阴道癌和外阴癌是鳞状细胞癌，其行为与子宫颈鳞癌相似，激素治疗并非禁忌。最新研究证实恶性黑色素瘤是雌激素受体阳性肿瘤，预后受雌激素影响。外阴或阴道黑色素瘤复发最常发生在治疗后前2年，故对于比例很小的可能需要激素治疗的女性，建议在初始治疗后2年启动。阴道（透明细胞）腺癌和外阴腺癌非常罕见，文献仅为零星的病例报道，但缺乏可靠的证据。因此，其与激素治疗的关系尚不明确。3.总结与观点
通过EMAS和IGCS联合声明对于妇科肿瘤术后绝经管理的解读，不难看出，有必要对妇科肿瘤患者术后绝经期症状与骨质疏松风险进行个体化治疗。毋容置疑的是，这种“补充性”治疗需基于患者年龄、肿瘤类型、分期、是否联合用药以及有无伴发疾病的综合考量。本立场声明给我们的主要判别思路是，早期子宫内膜癌、非浆液性上皮性卵巢癌、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、阴道癌和外阴癌手术后患者，如有明显绝经症状并有应用激素补充治疗的指征和价值，经过综合评估，充分告知患者利弊风险后，可以考虑使用激素治疗，为此均强烈提示多学科团队联合制定治疗方案是大势所趋。目前，对于妇科肿瘤手术后绝经激素治疗依然缺乏充分的证据。提示我们有必要实施多中心随机对照临床试验，对注册数据进行分析，旨在为临床实践获得更有力的支持依据。
EMAS和IGCS联合声明对于妇科恶性肿瘤术后激素治疗的立场和态度是非常积极和开明的，主要倾向性观点体现在，如果没有证据表明治疗有益或者有害的情况下，推荐意见为激素治疗并非不合理。但是值得我们中国妇产科医生注意的是，我们所接触的患者乃至患者家属，对于“激素”的应用有着深刻的担忧，想当然的对“发胖”、“依赖性”、“肿瘤复发”等等存有不同程度的顾虑甚至是恐惧，使得即使在自然绝经的女性中开展激素治疗都有相当的难度，对于恶性肿瘤术后的患者可能更难以接受，因此给我们广大临床医生提出了更大的挑战，这需要对患者详细告知利弊风险，尊重患者的个性化选择。需要特别指出的是，在应用激素治疗的过程中，肿瘤结局与生活质量二者之间不可偏颇，既要注意监测和保障用药的安全，又要定期对患者进行全面的肿瘤学随访，这才是我们综合管理妇科肿瘤患者的根本原则。
参考文献（略）
链接阅读
Cochrane答案：激素替代补充究竟能否用于综合治疗后的子宫内膜癌患者？
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